Frågedatum: 2013-02-01

RELIS database 2013; id.nr. 3023, RELIS Nord-Norge

Kombinasjon av rasburikase og allopurinol, samt problematikk knyttet til antistoffutvikling

Fråga: Spørsmål fra hematolog: Finnes det grunner til ikke å kombinere rasburikase og allopurinol? Pasienter med høy risiko for tumorlysesyndrom får engangsdose rasburikase hvorpå vi monitorerer for uratstigning. Finnes det argumenter for ikke å forebygge slik stigning ved å gi allopurinol?

Bruk av rasburikase >7 dager etter første administrasjon er ikke anbefalt på grunn av mulig antistoffutvikling. Hvilken effekt kan slike antistoffer ha?

Svar: Tumorlysesyndrom er en tilstand forårsaket av rask degenerering av kreftceller, noe som er vanligst hos pasienter med rasktvoksende og cytostatikasensitiv malign sykdom og høy tumorbelastning. En av de metabolske forstyrrelsene som kan oppstå som følge av tumorlysesyndrom er hyperurikemi, som kan føre til nyresvikt på grunn av uratnedslag i nyretubuli og samlesystem (1).

Rasburikase er en rekombinant form av enzymet urat oksidase, som hurtig og effektivt bryter ned urinsyre til allantoin, som er mer vannløselig enn urinsyre og som dermed skilles lett ut i nyrene. Enzymet gis i forbindelse med cytostatikakurer hos pasienter med risiko for utvikling av tumorlysesyndrom (1).

Rasburikase er vist å både raskere og mer effektivt senke urinsyrenivå i plasma sammenlignet med allopurinol (2-5). Dette kan trolig forklares ved at rasburikase virker direkte på urinsyren som allerede er dannet, mens allopurinol senker urinsyrenivået gjennom redusert dannelse av forløperne til urinsyre. Dette skjer gjennom hemming av enzymet som omdanner hypoxantin til xantin og xantin til urinsyre. En mulig komplikasjon ved allopurinolbehandling er xantin-utfelling i nyrene. Ved bruk av allopurinol bør man også være oppmerksom på behov for dosereduksjon ved nedsatt nyrefunksjon, samt interaksjonspotensiale med flere legemidler, deriblant enkelte cytostatika som for eksempel 6-merkaptopurin (2-4). Det forventes derimot ingen farmakokinetiske interaksjoner mellom rasburikase og allopurinol (2).

Kombinasjon av rasburikase og allopurinol
Siden rasburikase reduserer nivået av allerede dannet urinsyre, og allopurinol reduserer nydannelsen av urinsyre synes det ut fra farmakologiske betrakninger å være rasjonelt å kombinere disse legemidlene (6). Noen forfattere angir imidlertid litt vagt at fordi rasburikase virker ved å omdanne urinsyre til allantoin, bør rasburikase ikke gis samtidig med legemidler som påvirker dannelsen av urinsyre fra puriner. Av denne grunn bør allopurinol ikke gis samtidig med rasburikase. Det er ikke spesifisert, men vi antar at man her tenker på mulighet for redusert effekt av rasburikase. Begge disse kildene angir derimot at pasienter med lav til intermediær risiko for tumorlysesyndrom og som får allopurinol med utilstrekkelig effekt, kan byttes til rasburikase uten noen utvaskingsperiode (5,7). En annen kilde angir at samtidig eller forutgående bruk av allopurinol ikke anbefales da rasburikase ikke kan bryte ned forløperne til urinsyre. I neste setning er det imidlertid angitt at allopurinol kan vurderes etter rasburikasebehandling dersom legen ønsker å bruke begge legemidlene hos pasienter med intermediær risiko for tumorlysesyndrom (8). Vi anses disse advarslene om samtidig bruk av rasburikase og allopurinol som dårlig begrunnet og til dels motstridende, og de samsvarer ikke med den øvrige dokumentasjonen vi har funnet (se nedenfor).

Retningslinjer
I følge internasjonale behandlingsanbefalinger fra et ekspertpanel bør pasienter med høy risiko for tumorlysesyndrom behandles med rasburikase (0,1-0,2 mg/kg) gitt som enkeltdose som bare gjentas dersom klinisk nødvendig. Pasienter med intermediær risiko for tumorlysesyndrom kan behandles med allopurinol. Dersom pasienter med opprinnelig lav eller intermediær risiko utvikler tegn til hyperurikemi til tross for behandling med allopurinol bør det byttes til behandling med rasburikase. Ekspertpanelet anser at det i utgangpunktet ikke er nødvendig med allopurinolbehandling i etterkant av rasburikasebehandlingen, og at det mangler dokumentasjon på om slik kombinasjonsbehandling gir bedre eller verre utfall sammenlignet med rasburikase alene (3,9).

Dokumentasjon på kombinasjonsbehandling
Etter at disse retningslinjene ble publisert er det kommet en produsentfinansiert randomisert åpen studie av effekt og sikkerhet ved rasburikase og/eller allopurinol hos 275 voksne pasienter med hematologisk malignitet og risiko for tumorlysesyndrom (5). Pasientene fikk enten:

Bare rasburikase (N=92)
-intravenøs rasburikase 0,2 mg/kg/dag i 5 dager.

Rasburikase pluss allopurinol (N=92)
-intravenøs rasburikase 0,2 mg/kg/dag på dag 1 til 3 etterfulgt av oral allopurinol 300 mg/dag fra dag 3 til 5 (overlappende på dag 3: rasburikase og allopurinol ble gitt med ca. 12 timers mellomrom).

Bare allopurinol (N=91)
-oral allopurinol 300 mg/dag i 5 dager.

Om lag 90 % av pasientene i hver gruppe hadde ved studiestart høy risiko for tumorlysesyndrom. Urinsyreresponsraten (andel pasienter med urinsyrenivå i plasma < 7,5 mg/dl) var 87 % i rasburikasegruppen, 78 % i rasburikase- pluss allopurinol-gruppen og 66 % i allopurinolgruppen. Responsraten i rasburikasegruppen var signifikant høyere enn i allopurinolgruppen. Responsraten var tilsynelatende også høyere i rasburikase pluss allopurinol-gruppen enn i allopurinolgruppen, men denne forskjellen var ikke statistisk signifikant. Tid før kontroll av urinsyrenivå i plasma var 4 timer for rasburikase, 4 timer for rasburikase pluss allopurinol og 27 timer for allopurinol. Rasburikase var generelt godt tolerert enten alene eller i kombinasjon med allopurinol, og det var ingen betydelige forskjeller med hensyn til alvorlige bivirkninger eller bivirkningsforekomst generelt mellom gruppene (5).

Forfatterne angir at rasburikase alene og rasburikase pluss allopurinol var tilnærmet like effektive i å kontrollere urinsyrenivå i plasma, og at begge disse behandlingsregimene førte til rask reduksjon i urinsyrenivå og opprettholdelse av lavt nivå gjennom hele måleperioden (7 dager). De anser dermed sekvensiell behandling med rasburikase i 3 dager etterfulgt av allopurinol i 3 dager som et mulig alternativt behandlingsregime hos pasienter med risiko for tumorlysesyndrom (5).

Rasburikasebehandling er kostbart, og kombinasjon av rasburikase og allopurinol synes å være rasjonelt for å redusere behandlingslengden med rasburikase. I følge en nylig publisert artikkel er det i klinisk praksis relativt vanlig å både gi rasburikase og allopurinol dag 1, hvorpå rasburikase seponeres etter 1-3 dager, mens behandlingen med allopurinol kontinueres. Forfatterne ønsket derfor å analysere de økonomiske aspektene ved dette, og analyserte kostnadene ved bruk av rasburikase alene (N=66) sammenlignet med rasburikase kombinert med allopurinol (N=66). Studien var basert på en retrospektiv gjennomgang av sykehusdata. Pasienter med kombinasjonsbehandling hadde som ventet kortere behandlingslengde med rasburikase enn pasienter som bare fikk rasburikase (2,1 dager versus 2,7 dager). Forfatterne fant derimot høyere totalkostnad hos pasienter med kombinasjonsbehandling sammenlignet med pasientene som bare fikk rasburikase. Kostnadsforskjellen skyldtes i hovedsak lengre sykehusopphold hos pasienter i kombinasjonsgruppen (15,4 dager versus 10,0 dager). Det var ingen forskjell mellom gruppene med hensyn til antall dager med intensivbehandling. Effekten på urinsyrenivå i de to behandlingsgruppene ble ikke sammenlignet, og det ble heller ikke bivirkningsforekomsten (10).

Det bør bemerkes at denne studien var finansiert av produsenten for rasburikase, og at den metodologiske designen innebærer flere mulige konfunderende faktorer. Det er blant annet ikke spesifisert hvilken risikokategori for tumorlysesyndrom de inkluderte pasientene tilhørte. Artikkelen inneholder også for lite detaljert informasjon til å kritisk ettergå de økonomiske beregningene. Etter vår mening bør dette resultatet bekreftes i flere studier før man kan trekke noen sikre konklusjoner om totalkostnadene ved de to behandlingsalternativene (10).

Antistoffer mot rasburikase
Antistoffer mot rasburikase er påvist både hos pasienter og friske, frivillige personer som har fått rasburikase. I noen studier er det imidlertid ikke påvist dannelse av slike antistoffer (7). Insidensen av antistoffdannelse hos rasburikasebehandlede pasienter anslås til om lag 11 %, men den reelle insidensen er noe usikker, da antistoffene dannes først 1-6 uker etter første administrasjon av rasburikase (2,7). Noen data tyder på at mengden antistoffer mot rasburikase kan øke ved gjentatt behandling (7,11).

Det synes å være to problemstillinger knyttet til dannelsen av disse antistoffene:

Redusert effekt
Noen kilder antyder at antistoffdannelsen kan føre til redusert effekt av rasburikase ved gjentatt behandling (7,12). Ut fra den litteraturen vi har funnet ser det imidlertid ut til at de fleste påviste antistoffene ikke virker nøytraliserende på rasburikase, og tilgjengelige data tyder på tilfredsstillende terapeutisk effekt ved gjentatt behandling (se gjennomgang av tilgjengelig dokumentasjon nedenfor).

Økt risiko for hypersensitivitet
Flere kilder angir at dannelse av antistoff potensielt kan øke risikoen for hypersensitivitet ved senere bruk av rasburikase (4,6). Dokumentasjon på risiko for dette er foreløpig begrenset, men noen data tyder på økt risiko for allergiske reaksjoner ved gjentatt behandling (se gjennomgang av tilgjengelig dokumentasjon nedenfor).

Dokumentasjon på gjentatt behandling
Dokumentasjon på effekt og sikkerhet ved gjentatt behandling er foreløpig begrenset, og i følge den godkjente preparatomtalen er det på nåværende tidspunkt ikke tilstrekkelig data til å anbefale gjentatte behandlinger (13). Vi har imidlertid funnet noe data:

I en åpen multisenterstudie med totalt 1069 pasienter med kreft og risiko for tumorlysesyndrom fikk totalt 71 pasienter (25 barn og 46 voksne) mer enn én kur med rasburikase; 54 pasienter fikk 2 kurer, 9 pasienter fikk 3 kurer, 5 pasienter fikk 4 kurer og 3 pasienter fikk 5 eller flere kurer (en pasient fikk til sammen 16 kurer). Av disse er det angitt at bare én pasient fikk utilstrekkelig terapeutisk effekt da behandlingen ble gjentatt (14).

Når det gjelder hypersensitivitet utviklet totalt 1,1 % av pasientene mulig hypersensitivitet i løpet av den første behandlingskuren. Blant pasientene som fikk gjentatt kur var insidensen av hypersensitivitetsreaksjoner noe høyere; 8 av de 71 pasientene som fikk gjentatt behandling utviklet en allergisk reaksjon, men bare 4 tilfeller (5,6 %) ble vurdert å ha sammenheng med rasburikase. De aktuelle reaksjonene var relativt milde (utslett og dyspné) og avtok når rasburikase ble seponert. Ingen av de 3 pasientene som fikk mer enn 4 kurer utviklet allergiske reaksjoner. Tidsintervall mellom kurene for de som fikk allergisk reaksjon var < 1 måned i 33,5 % av tilfellene, 1-6 måneder i 44,5 % av tilfellene, 1/2-1 år i 11 % av tilfeller og over 1 år i 11 % av tilfellene (14).

Noen kilder hevder at det sjelden er behov for gjentatt behandling med rasburikase da tilfeller med tilbakefall av malign sykdom ofte er mer resistent ovenfor cytostatika, og dermed reduseres også risiko for å utvikle tumorlysesyndrom. Antigenisitet synes å være et større problem hos pasienter med urinsyregikt hvor langvarig behandling kan være nødvendig. I den sammenheng anses rasburikase ikke å være et egnet legemiddel, og det er forsøkt utviklet et polyetylenglykol (PEG)-modifisert urat oksidase enzym med mindre antigenisitet til denne bruken (8,11).

KONKLUSJON
Dokumentasjon for kombinasjonsbehandling med initial behandling med rasburikase etterfulgt av allopurinol er begrenset, men vi finner ingen sterke argumenter mot å forsøke slik kombinasjonsbehandling. Det er imidlertid ikke vist at dette gir bedre effekt enn rasburikase alene, og heller ikke at det er kostnadsbesparende. En produsentfinansiert studie viste derimot økt totalkostnad og lengre sykehusinnleggelse ved kombinasjonsbehandling sammenlignet med rasburikase alene. Resultatene fra denne studien bør imidlertid etterprøves i en uavhengig og metodologisk mer robust studie før man kan trekke sikre konklusjoner om effekt og kostnader ved de to behandlingsalternativene.

Dokumentasjon på effekt og sikkerhet ved gjentatt behandling med rasburikase er foreløpig for begrenset til at slik behandling kan anbefales. Dannelse av antistoffer kan teoretisk sett redusere effekten av behandlingen, men tilgjengelige data har så langt ikke vist at dette er tilfelle. Noen data tyder imidlertid på økt risiko for hypersensitivitet ved gjentatt behandling.

1. RELIS database 2011; spm.nr. 4043, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
2. McEvoy GK, editor. Rasburicase. The AHFS Drug Information. http://www.medicinescomplete.com/ (Lest: 28.januar 2013).
3. Coiffier B, Altman A et al. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol 2008; 26(16): 2767-78.
4. Will A, Tholouli E. The clinical management of tumor lysis syndrome in haematological malignancies. Br J Haematol 2011; 154: 3-13.
5. Cortes J, Moore JO et al. Control of plasma uric acid in adults at risk for tumor Lysis syndrome: efficacy and safety of rasburicase alone and rasburicase followed by allopurinol compared with allopurinol alone-results of a multicenter phase III study. J Clin Oncol 2010; 28(27): 4207-13.
6. Trifilio S, Gordon L et al. Reduced-dose rasburicase (recombinant xanthine oxidase) in adult cancer patients with hyperuricemia. Bone Marrow Transplantation 2006; 37: 997-1001.
7. Malaguarnera G, Giordano M et al. Rasburicase for the treatment of tumor lysis in hematological malignancies. Expert Rev Hematol 2012; 5(1): 27-38.
8. Pui C-H. Rasburicase: a potent uricolytic agent. Expert Opin Pharmacother 2002; 3(4): 433-52.
9. Cairo MS, Coiffier B et al. Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome (TLS) in adults and children with malignant diseases: an expert TLS panel consensus. Br J Haematol 2010; 149(4): 578-86.
10. Eaddy M, Seal B et al. Economic implications of rasburicase treatment in adult patients with tumour lysis syndrome. Appl Health Econ Health Policy 2012; 10(6): 431-40.
11. Cammalleri L, Malaguarnera M. Rasburicase represents a new tool for hyperuricemia in tumor lysis syndrome and in gout. Int J Med Sci 2007; 4(2): 83-93.
12. Lexi-drugs in Lexicomp. Rasburicase. http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 28. januar 2013).
13. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Fasturtec. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsoek (Sist endret: 25. oktober 2012).
14. Jeha S, Kantarjian H et al. Efficacy and safety of rasburicase, a recombinant urate oxidase (Elitek), in the management of malignancy-associated hyperuricemia in pediatric and adult patients: final results of a multicenter compassionate use trial. Leukemia 2005; 19(1): 34-8.