Frågedatum: 2013-02-14

RELIS database 2013; id.nr. 3042, RELIS Nord-Norge

Vareniklin hos pasient med tidligere angina og koronar stent

Fråga: Det er ønskelig å starte med røykesluttbehandling hos en pasient i 50-årene som ble stentet for 3-4 år siden. Han har ikke gjennomgått hjerteinfarkt, men hadde hatt anginasmerter før stenting. Han har for øvrig nylig startet med antihypertensiva, men har ellers ingen kjente kardiovaskulære sykdommer. Han har aldri hatt depresjoner. Er det tilrådelig å starte med Champix (vareniklin) hos denne pasienten? Fins det eventuelt andre alternative medikamenter?

Svar: Studier på vareniklin som hjelpemiddel ved røykeavvenning har for det meste inkludert røykere uten kjent kardiovaskulær sykdom ved studiestart. Noe dokumentasjon finnes likevel for pasienter med kjent, stabil kardiovaskulær sykdom. Vi har imidlertid ikke funnet studier der man har sett spesifikt på stentede pasienter med tidligere angina pectoris.

Vareniklin
I den norske preparatomtalen (SPC) for vareniklin er kardiovaskulær sykdom nevnt under advarsler og forsiktighetsregler. I flere studier på pasienter med stabil kardiovaskulær sykdom (CVD) ble visse kardiovaskulære hendelser rapportert oftere hos pasienter behandlet med vareniklin sammenlignet med placebo. Pasienter som tar vareniklin skal derfor instrueres om å informere legen om nye eller forverrede kardiovaskulære symptomer og om å umiddelbart oppsøke legevakt eller sykehus dersom de opplever tegn og symptomer på myokardinfarkt eller slag. Blant bivirkninger som oppstod hyppigere med vareniklin enn med placebo i kliniske studier er atrieflimmer, palpitasjoner, ST-segmentdepresjon ved EKG, T-bølgeamplitude ved EKG og økt hjerterytme samt økt blodtrykk (mindre vanlig; 1/100-1/1000) (1).

Vareniklin er en partiell agonist på en type nikotinerge acetylkolinreseptorer (alfa4-beta2) og full agonist på en annen (alfa7). Mekanismene for effekten av vareniklin ved røykeslutt er ikke fullstendig klarlagt. Effekten på afa4-beta2 gir imidlertid en moderat og vedvarende frisetting av dopamin i det mesolimbiske systemet, og dette skal motvirke abstinenssymptomene ved røykeslutt.

Vareniklin og kardiovaskulær sykdom
Det er ikke klarlagt på hvilken måte vareniklin eventuelt kan være assosiert med CVD. I en metaanalyse der hovedhensikten var å se på forekomsten av alvorlige kardiovaskulære hendelser under behandling med vareniklin foreslår forfatterne to mulige mekanismer for en eventuell assosiasjon mellom vareniklin og CVD: modulering av parasympatiske signaler fra hjernestammen til hjertet via agonisteffekten på alfa7-reseptorene, eller (i likhet med nikotin) en protrombotisk effekt. Metaanalysen inkluderte 14 dobbeltblinde randomiserte placebokontrollerte studier med en varighet på 7 - 52 uker og over 8000 røkere inkludert. Doseringen av vareniklin var 1 mg x 2 i de fleste studiene og primært endepunkt var forekomst av iskemiske eller arytmiske kardiovaskulære hendelser (hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar revaskularisering, koronar arteiesykdom, arytmier, TIA, slag, plutselig død eller CVD-relatert død, hjertesvikt). Forfatterne mener metaanalysen gir grunnlag for å stille spørsmålstegn ved sikkerheten av vareniklin når det gjelder kardiovaskulære bivirkninger (2). Produsenten (Pfizer) har kommet med innvendinger mot studien (3). Forfatterne viser i sitt tilsvar blant annet til at FDA (4) har vurdert sikkerheten av vareniklin på samme måte (5).

Med ett unntak var pasienter med CVD i anamnesen ekskludert i studiene som inngikk i metaanalysen beskrevet over. Pasientene i denne ene studien hadde stabil, dokumentert CVD, diagnostisert mer enn 2 måneder før inklusjon. CVD var her definert som hjerteinfarkt, koronar revaskularisering, angina pectoris, perfer arteriell vaskulær lidelse, eller cerebrovaskulær sykdom (slag eller TIA). 714 røykere ble inkludert og fikk vareniklin eller placebo i 12 uker, samt oppfølging (inkludert samtaler om røykeslutt) i ytterligere 52 uker. Forfatterne fant ingen forskjell mellom vareniklin og placebo verken når det gjaldt total dødelighet, alvorlige bivirkninger, kardiovaskulære hendelser eller kardiovaskulær mortalitet. Vareniklin økte andelen røykfrie pasienter etter 12 uker med en faktor på 3 sammenlignet med placebo. Selv om mange begynte å røyke igjen var det flere røykfrie i vareniklingruppen enn i placebogruppen også etter ett år. Etter forfatternes mening gir ikke studien grunnlag for å trekke klare konklusjoner om sikkerheten av vareniklin (6). Det trengs metodologisk gode studier av et helt annet omfang enn denne for eventuelt å kunne påvise økt forekomst av alvorlige bivirkninger.

Et Cochrane-review som inkluderte studier fram til og med 2011 konkluderer med at muligheten for en sammenheng mellom vareniklin og kardiovaskulære hendelser ikke kan utelukkes. I følge forfatterne oppnår flere røykfrihet med vareniklin enn med bupropion. De nevner også at to åpne studier peker mot en mulig bedre effekt av vareniklin enn av nikotinsubstituerende behandling, men det er ikke statistisk grunnlag for å konkludere med at det ene alternativet er bedre enn det andre med ehnsyn på å oppnå røykfrihet (7).

Alternativer til vareniklin
Et annet Cochrane-review fant at intensiv rådgivning om røykeslutt, initiert under sykehusinnleggelse og med en oppfølgingstid på minst 1 mnd etter utskrivning, øker sjansen for røykfrihet. Tillegg av nikotinerstattende behandlingøker andelen røykfrie ytterligere. Verken bupropion eller vareniklin økte andelen røykfrie sammenlignet med rådgivning alene, men her er det få studier og dermed begrenset statistisk styrke (8).

Bupropion er godkjent som middel ved røykeavvenning. Dette er en selektiv reopptakshemmer for noradrenalin og dopamin som dermed har en annen virkningsmekanisme og en annen bivirkningsprofil enn vareniklin. Bupropion er også godkjent som antidepressivum (produktnavn Wellbutrin), og er i likhet med vareniklin assosiert med psykiatriske bivirkninger. Bupropion er i tillegg assosiert med blodtrykksøkning (9).

En dansk registerbasert (reseptregister og diagnoseregister) kohortestudie fra tidsrommet 2007 - 2010 sammenlignet vareniklin og bupropion med hensyn på risiko for kardiovaskulære hendelser. 17 926 vareniklin-brukere ble matchet med like mange bupropion-brukere (total studiekohorte 35 852 pasienter). Forfatterne fant ingen økning i kardiovaskulær risiko for vareniklin sammenlignet med bupropion på noe tidspunkt i oppfølginnne (6 uker - 24 måneder etter behandlingsstart). En subanalyse på pasienter med CVD i anamnesen viste heller ingen økt risiko med vareniklin (10).

En nylig publisert dobbeltblind randomisert studie der 392 pasienter innlagt i sykehus med akutt hjerteinfarkt fikk bupropion eller placebo for røykeavvenning viste ingen forskjell mellom gruppene verken med hensyn til effekt (andel røykfrie pasientr) eller alvorlige hjerte-kar-bivirkninger (11).

Nikotinerstattende preparater er indisert ved røykeavvenning. Bivirkningene av disse preparatene er i prinsippet de samme som for nikotin tilført ved røyking, men mindre uttalt på grunn av lavere plasmakonsentrasjon av nikotin (12).

KONKLUSJON
Det synes på nåværende tidspunkt ikke å være klarlagt hvorvidt vareniklin brukt ved røykeavvenning er assosiert med kardiovaskulære bivirkninger. Tidligere studier ekskluderte i all hovedsak pasienter med kjent kardiovaskulær sykdom, men det er også gjennomført noen studier der slike pasienter er inkludert. Det er etter vår oppfatning ikke grunnlag for å fraråde bruk av vareniklin til den aktuelle pasienten, men som for andre pasienter med kjent kardiovaskulær sykdom i anamnesen må han informeres om den mulige risikoen og instrueres om å oppsøke lege ved symptomer som kan tyde på hjerteinfarkt eller slag. Valg av preparat ved røykeavvenning må gjøres av lege og pasient i fellesskap, basert på blant annet bivirkningsprofilen til de aktuelle legemidlene samt eventuelt interaksjonspotensial med pasientens øvrige legemidler. Vareniklin er muligens bedre enn bupropion når det gjelder å oppnå røykfrihet, og er like effektivt som nikotinerstatning.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Champix. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 19.11.2012).
2. Sing S, Loke YK et al. Risk of serious adverse cardiovascular events associated with varenicline: a systematic review and meta-analysis. CMAJ. 2011 Sep 6;183(12):1359-66
3. Samuels L. Varenicline: cardiovascular safety. CMAJ 2011; 183(12): 1407-8.
4. FDA Drug Safety Communication: Chantix (varenicline) may increase the risk of certain cardiovascular adverse events in patients with cardiovascular disease. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm259161.htm
5. Singh S, Loke YK et al. Author's response. CMAJ 2011; 183(12): 1408.
6. Rigotti NA, Pipe AL et al. Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in patients with cardiovascular disease. Circulation 2012; 121: 221-9.
7. Cahill K, Stead LF. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr 18;4:CD006103
8. Rigotti NA, Clair C et al. Interventions for smoking cessation in hospitalised patients. Cochrane Database Syst Rev. 2012 May 16;5:CD001837
9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zyban. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 03.08.2012).
10. Svanstrøm H, Pasternak B et al. Use of varenicline for smoking cessation and risk of cardiovascular events: nationwide cohort study. BMJ 2012; 345: e7176.
11. Eisenberg MJ, Grandi SM et al. Bupropion for smoking cessation in patiens hospitalized with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 524-32.
12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nicorette. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 13.09.2011).