Antipsykotika, benzodiazepiner og smertestillende ved leversykdom
Fråga: En kvinne i 30-årene med psykoselidelse og artroseproblematikk har utviklet alvorlig alkoholisk hepatitt, biokjemisk og klinisk, denne er nå i bedring. Det er indisert å gi henne smertestillende og beroligende medikamenter i tillegg til antipsykotikum depot. Legen som behandler pasienten mens hun er innlagt på psykiatrik avdeling spør om foretrukne legemidler ved nedsatt leverfunksjon innen følgende grupper: 1)Høydose/mellomdose antipsykotika som Nozinan, Truxal og lignende. 2)Benzodiazepiner 3)Smertestillende preparater. Pasienten bruker følgende legemidler: Risperdal consta (risperidon), prednisolon, Diclocil kapsler (dikloksacillin). Ved behov Zyprexa (olanzapin) og (levomepromazin).
Svar: Generelle forhold for legemiddelbehandling ved redusert leverfunksjon er gitt i Norsk legemiddelhåndbok (1). Leverskade kan gi nedsatt proteinsyntese som kan føre til både redusert eliminasjon på grunn av redusert mengde legemiddelmetaboliserende enzymer og hypoalbuminemi som kan gi økt fri konsentrasjon av høygradig proteinbundne legemidler. Redusert leverfunksjon kan også føre til væskeretensjon med ascites og ødemer. I slike tilfeller bør en unngå å benytte legemidler som kan forsterke denne tendensen som for eksempel NSAIDs.
En bør også være oppmerksom at hypnotika, sedativa, opioider og andre psykofarmaka kan forsterke symptomene både ved latent og manifest leverencefalopati.
Legemiddelhåndboken gir følgende generelle råd som er særlig relevante i denne saken:
1) Pasienten bør overvåkes. Det er ikke mulig å forutsi hvordan leversykdom påvirker effekten av et legemiddel. Klinisk vurdering er vesentlig, og måling av legemiddelkonsentrasjon i serum kan i noen tilfeller være veiledende.
2) Vurder dosereduksjon. Ved unormal legemiddelrespons (overdreven effekt eller bivirkninger), eller ved unormalt høy legemiddelkonsentrasjon bør dosen som regel reduseres.
3) Vurdering av risiko for hepatotoksistet. Risikoen for at legemidler utløser eller forverrer leverskade må vurderes nøye. Midler med stort potensial for levertoksisitet bør unngås.
4) Legemidler som elimineres uforandret via nyrene, kan vanligvis gis i vanlige doser dersom stoffene ikke har metabolske eller andre bivirkninger som for eksempel kan forverre encefalopati eller utløse leverkoma.
Antipsykotika
De fleste antipsykotika påvirker leverens funksjon, som oftest ses mild og forbigående stigning av levertransaminaser. Svært sjelden kan alvorlig leverskade oppstå (2). Klorpromazin er det antipsykotikumet som har sterket dokumentasjon på leverskade, men også andre fenotiaziner (inkludert levomepromazin/Nozinan som den aktuelle pasienten bruker) har vist seg å utløse hepatotoksisitet og kolestase relativt ofte, og ansees av enkelte som kontraindisert ved leversykdom (3).
Legemiddelhåndboken anbefaler generelt nøye overvåkning og kontroll ved bruk av antipsykotika ved leversykdom, og angir at alle antipsykotika kan utløse koma og at fentiaziner er hepatotoksisk (4).
RELIS har nylig utredet valg av antipsykotikum ved hepatitt eller leversykdom (5). Denne utredningen vedlegges. Oppsummert finner vi ikke grunnlag for noe sikkert førstevalg av antipsykotikum ved hepatitt. Haloperidol har blitt anbefalt ved leversykdom, men begrunnelsen for dette er usikker. Ved hepatitt C har en kilde oppgitt kvetiapin og aripiprazol som trygge alternativer. Ut fra farmakologiske prinsipper kan det ved alvorlig nedsatt leverfunksjon være hensiktsmessig å velge et legemiddel som utskilles renalt, som amisulprid (Solian).
Benzodiazepiner
Av benzodiazepinene blir oksazepam (Sobril, Alopam) anbefalt fordi det metaboliseres vesentlig av fase-II-reaksjoner som i mindre grad påvirkes ved leversvikt (6). En del andre benzodiazepiner som diazepam (Valium, Vival, Stesolid) og nitrazepam (Apodorm) kan være problematiske fordi de har aktive metabolitter som kan få langsommere eliminasjon ved leversvikt.
Smertestillende
En relativt fersk RELIS-utredning omhandler behov for smertestillende legemiddel ved alvorlig leversvikt (7). Denne utredningen vedlegges også. En av konklusjonene er at paracetamol kan brukes av de fleste pasienter med leversykdom. For alle typer smertestillende er det viktig å starte med lav dose og hvis nødvendig øke dosen gradvis og forsiktig. Når det er mulig bør det utføres serumkonsentrasjonsmålinger av legemidlene.
Vedrørende legemidlene denne pasienten allerede bruker angir legemiddelhåndboken følgende (4):
Risperidon: Ved nedsatt leverfunksjon anbefales redusert startdose ved peroral behandling. Forsiktighet anbefales også ved bruk av risperidon til injeksjon (mangler data ved nedsatt leverfunksjon).
Olanzapin: Ved moderat nedsatt leverfunksjon anbefales å redusere startdose til 5 mg. Eventuell doseøkning utover dette gjøres med forsiktighet.
Levomepromazin: Fenotiazin. Hepatotoksisk.
Prednisolon: Bivirkninger kan være hyppigere (på grunn av endret proteinbinding).
KONKLUSJON
RELIS har ikke sikre holdepunkter for å trekke frem enkeltlegemidler som foretrukne ved leversykdom. Fenotiaziner bør unngås. Av benzodiazepiner tilgjengelige i Norge er oksazepam sannsynligvis det som påvirkes minst av redusert leverfunksjon. Ved behov for smertestillende bør en starte med lavere doser enn vanlig og trappe opp langsomt. Paracetamol vil i mange tilfeller kunne brukes ved leversykdom.
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Legemiddeldosering ved mage- og tarmsykdom, leversykdom, hjertesykdom og nevrologisk sykdom. http://legemiddelhandboka.no/Generelle/91117 (Publisert 16. november 2012).
- Marwick KF, Taylor M et al. Antipsychotics and abnormal liver function tests: systematic review. Clin Neuropharmacol 2012;35(5):244-53.
- Rothschild AJ. The evidence-based guide to antipsychotic medications 2010. 226.
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Legemiddeldosering ved mage- og tarmsykdom, leversykdom, hjertesykdom og nevrologisk sykdom. http://legemiddelhandboka.no/Generelle/91212 (Publisert 16. november 2012).
- RELIS database 2012; spm.nr. 2815, RELIS Nord-Norge
- Levenson JL. Psychopharmacology in the medically ill. Primary psychiatry 2005; 12(10): 27-9.
- RELIS database 2012; spm.nr. 2350, RELIS Sør-Øst