Informasjon om lavdose naltrekson
Fråga: En lege vil gjerne ha mer informasjon om naltrekson og behandling med lave doser. Hun har flere pasienter med multippel sklerose (MS), fibromyalgi og opioidavhengighet og etter en TV-reportasje om LDN har flere pasienter tatt kontakt og ønsker å prøve LDN. De fleste pasientene står fast på B-preparater og sovetabletter.
Svar: LDN (lavdosert naltrekson) Naltrekson var opprinnelig brukt som tilleggsbehandling ved opioidavhengighet. Det har ikke vært markedsført i Norge etter 2008, men de senere årene har legemidlet blitt gjenstand for ny oppmerksomhet på grunn av sin påståtte effekt mot et bredt og variabelt spekter av sykdommer og lidelser når det brukes i lave doser; lavdosert naltrekson eller LDN. Anbefalt dosering mot avhengighet var 50 mg daglig, mens det med begrepet LDN menes bruk av 3-5 mg daglig. En oppsummering av tilgjengelig klinisk informasjon om LDN mot MS, Crohns sykdom og fibromyalgi ble publisert i 2011. Konklusjonen her var at dokumentasjonen for LDN domineres av erfaringer fra enkeltpasienter, og at de kliniske studiene som er utført er å anse som pilotstudier. Det mangler større, randomiserte kontrollerte studier av tilstrekkelig varighet som kan avklare hvorvidt LDN faktisk har en effekt ved MS, Crohns eller fibromyalgi, samt ved en rekke andre sykdommer og lidelser som nevnes på ulike nettsteder som i dag sprer informasjon om LDN (1).
Vi gir her noen utdypende opplysninger om ulike aspekter ved naltrekson og bruken av lave doser.
Farmakodynamikk og farmakokinetikk
Virkningsmekanismen til naltrekson ved de mange foreslåtte terapiområdene er uavklart. Det foreligger ikke dokumentasjon som gir grunnlag for å vurdere i hvilken grad effekter sett in vitro og i dyreforsøk er klinisk relevant hos mennesker med ulike sykdommer og lidelser. Det finnes heller ikke dokumentasjon som tilsier at 3-5 mg naltrekson daglig er optimal dose ved alle omtalte bruksområder.
Naltrekson er en strukturanalog av opioidantagonisten nalokson. Det er foreslått flere mulige mekanismer som forklaring på LDNs påståtte effekter. Dette er i all hovedsak basert på in vitro- og dyrestudier, og er ikke verifisert i humane studier. Blokkering av opioidreseptorer angis i en kilde å være forklaringen på at naltrekson kan reduserer alkoholforbruket hos alkoholikere, siden etanolindusert rus delvis kan forklares med økt frisetting av endogene opioidpeptider (2). Når det gjelder lave doser så er det foreslått at dette gir kun en kortvarig (noen få timer) reseptorblokkade, og at man sekundært til dette får en oppregulering av reseptorer og endorfinnivå gjennom resten av døgnet. Andre foreslår at naltrekson demper sykdom ved å hemme inflammasjonsprosessen. Den antiinflammatoriske effekten angis å involvere antagonisme av reseptorer på immunologiske celler, som for eksempel mikroglia i sentralnervesystemet (CNS). Mikroglia beskrives som CNS’ hvilende makrofager, som ved aktivering produserer proinflammatoriske substanser som cytokiner, eksitatoriske aminosyrer og nitrogenoksid. Hypotesen er at aktivering av mikroglia fører til hyperalgesi, fatigue og andre symptomer forenlig med diagnosen fibromyalgi, og at LDN demper denne prosessen. Humane gliaceller er imidlertid ikke tilgjengelig fra levende individer og hypotesen lar seg derfor vanskelig teste. De samme forfatterne angir at pasienter med fibromyalgi kan ha en endogen opioid dysregulering (3).
Når det gjelder Crohn’s sykdom (CD) viser forfatterne av en nylig publisert artikkel til at endogent met-enkefalin stimulerte produksjonen av hydrogenperoksid og nitrogenoksid i peritoneale makrofager hos rotte. Proinflammatoriske cytokiner kan også induseres av enkelte opioider, og reverseres ved hjelp av naltrekson. Videre angis det at opioider kan redusere cellevekst in vitro, og blokade av opioidreseptorer kan promotere re-epitelialisering, cellemigrasjon og tilheling av cornea hos gnagere (4).
In vitro-studier indikerer at naltrekson kan påvirke cellevekst, og i en studie på mus som hadde fått transplantert human ovarietumor førte behandling med LDN til redusert tumorprogresjon gjennom redusert DNA-syntese og angiogenese (5).
Naltrekson oppgis i en kilde å ha en halveringstid på 10 timer (2). Et annet sted oppgis halveringstiden til 4 timer for modersubstansen og 13 timer for en aktiv metabolitt. Naltrekson metaboliseres ikke via cytokrom P-450-systemet, men via en dehydrogenase til 6-beta-naltrexol samt andre metabolitter. Glukuronidkonjugater dannes også, både av naltrekson selv og av metabolittene (6).
Bivirkninger
Sikkerhetsprofilen til naltrekson kan anses som relativt godt kjent gjennom tidligere bruk av markedsført preparat i doseringen 50 mg daglig. Levertoksisitet er rapportert ved bruk av doser opp mot 300 mg, utover dette er gastrointestinale plager og ulike sentralnervøse bivirkninger (nervøsitet, angst, søvnvansker) eksempler på hyppige (>1/100) bivirkninger (1,6). Disse opplysningene er imidlertid fremkommet ved bruk av naltrekson 50 mg i forbindelse med rusavhengighet. Dokumentasjon for sikkerhet ved bruk av LDN er sparsom. Inntil det foreligger større, mer metodologisk robuste kliniske studier av tilstrekkelig varighet kan vi ikke trekke sikre konklusjoner når det gjelder bivirkninger av LDN, og da spesielt ikke hos risikopasienter som for eksempel multisyke, pasienter med organsvikt, eller pasienter med svekket immunforsvar.
Samtidig bruk av LDN og andre legemidler
Naltrekson er som nevnt en kompetitiv opioidantagonist. En kilde angir bruk av opioider som kontraindikasjon for bruk av naltrekson i doser brukt ved behandling av rusavhengige, da dette kan utløse akutte abstinenssymptomer (6). Når det gjelder LDN er det imidlertid sparsomt med konkret informasjon om risiko ved slik kombinasjon, og vi er ikke kjent med at det er utført studier som avklarer hvilke doser naltrekson som er nødvendig for å motvirke effekten av opioider eller opiater. Vi antar imidlertid at dette vil variere fra substans til substans, avhengig av blant annet reseptoraffinitet. Det vil sannsynligvis også være forskjell på rene opioidagonister (kodein, morfin, oksykodon, tramadol med flere) og partielle agonister (buprenorfin). Naltrekson konkurrerer med opioider om binding til reseptorene og kan dermed redusere effekten og eventuelt fremkalle abstinenssymptomer, men det mangler studier som gir grunnlag for å vurdere hvorvidt dette er klinisk relevant ved bruk av lave doser naltrekson (3-5 mg daglig). På hjemmesiden til en av organisasjonene som sprer informasjon om LDN frarådes det å bruke LDN og opioider/opiater samtidig (7). Inntil flere data foreligger er det vanskelig å forutsi hvordan LDN eventuelt vil påvirke effekten av opioder og omvendt. Det er for eksempel uvisst hvordan en konstant tilstedeværelse av opioidagonist vil kunne påvirke den antatte naltreksoninduserte økningen i opioidreseptorer og endorfinnivå, gitt også at naltrekson vil konkurrere med opioidet om binding til reseptorene.
Ut fra det som er kjent om virkningsmekanismen til naltrekson vil legemidlet trolig ikke interagere med benzodiazepiner, antidepressiva, antipsykotika eller andre CNS-aktive legemidler (utenom opioider/opiater). Eventuelle farmakokinetiske interaksjoner synes å være lite undersøkt. Naltrekson metaboliseres ikke via cytokrom P450-enzymene, og interaksjoner på dette nivået er derfor lite sannsynlig. Eliminasjonen av naltrekson hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon er ikke undersøkt (6).
LDN ved fibromyalgi
I en nylig publisert randomisert placebokontrollert dobbeltblind kryssover studie på 28 kvinner med fibromyalgi fant forfatterne at 4,5 mg naltrekson daglig ga en signifikant reduksjon i smerter sammenlignet med placebo (29 versus 18 %). De som fikk LDN rapporterte også økt tilfredshet med livet samt bedre humør, men ikke mindre fatigue eller bedre søvn sammenlignet med placebo. Trettito prosent av pasientene i LDN-gruppen ble betegnet som respondere mot 11 % i placebogruppen. Det var ingen forskjell mellom LDN og placebo når det gjaldt toleranse, men hodepine og livlige drømmer var hyppigere rapportert i LDN-gruppen. Forfatterne bemerker selv at kryssover-design kan være en svakhet her siden LDN muligens kan ha effekt en tid etter avsluttet behandling, og at større studier med parallelle behandlingsgrupper må utføres (3).
LDN ved multippel sklerose (MS)
Vi har ikke funnet nye studier på LDN ved MS utover de som er omtalt i referanse 1.
OPPSUMMERING
Vi har ikke funnet dokumentasjon som gir grunnlag for å konkludere når det gjelder effekt av lavdosert naltrekson ved de mange sykdommene og lidelsene enkelte hevder det skal virke mot. På den annen side er det utført in vitro- og dyrestudier som tilsier en mulig effekt av naltrekson på endogene endorfiner og opioidreseptorer, immunsystem, nocisepsjon og cellevekst, og dette kan være et utgangspunkt for fremtidige kliniske studier. Effekten av samtidig bruk av lavdosert naltrekson og opioider/opiater kan ikke forutsis, og interaksjoner med andre legemidler synes i liten grad å være undersøkt. LDN bør inntil flere data foreligger brukes med forsiktighet hos pasienter som samtidig bruker opioider/opiater, da gjensidig påvirkning av effekt og bivirkninger ikke kan utelukkes. Sikkerhetsprofilen til naltrekson brukt hos et vidt spekter av pasienter slik det nå omtales i en del fora er heller ikke undersøkt.
- Raknes G, Giverhaug T. Naltrekson – høye forventninger til lave doser. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131(8): 844-6.
- Rang HP, Dale MM et al (eds). Rang and Dale’s pharmacology 7 ed 2012: 520.
- Younger J, Noorulain N et al. Low-dose naltrexone for the treatment of fibromyalgia. Arthritis Rheum 2013; 65(2): 529-38.
- Smith JP, Bingaman SI et al. Therapy with the opioid antagonist naltrexone promotes mucosal healing in active Chron's disease: a randomized placebo-controlled trial. Dig Dis Sci 2011; 56(7): 2088-97.
- Donahue RN, McLaughlin PJ et al. Low-dose naltrexone suppresses ovarian cancer and exhibits enhanced inhibition in combination with cisplatin. Exp Biol Med 2011; 236(7): 883-95.
- Lexi-drugs in Lexicomp. Naltrexone. http://www.helsebiblioteket.no/ (12.03.2013).
- http://www.ldnscience.org/ (lest 12.03.2013)