Frågedatum: 2013-03-14

RELIS database 2013; id.nr. 3084, RELIS Nord-Norge

Dokumentasjon for lavdose naltrekson ved kreft

Fråga: Hva foreligger av dokumentasjon for bruk av lavdose naltrekson ved kreft?

Svar: Naltrekson er en opiatantagonist som kompetitivt blokkerer virkningen av morfinlignende stoffer. Naltrekson har tidligere vært godkjent i Norge til behandling av rusavhengige. Vanlig dose ved denne bruken var 50 mg daglig. Ved lavdosebehandling med naltrekson (LDN) gis doser på 3-4,5 mg per dag, og denne behandlingen er forsøkt ved en rekke forskjellige sykdomstilstander. Mest omtalt er behandling av multippel sklerose og Crohns sykdom, men LDN er også blitt forsøkt ved en lang rekke andre tilstander, inkludert kreft. Det foreligger imidlertid så langt svært få kliniske studier på bruk av LDN, og det meste av dokumentasjon bygger på in vitro- og dyrestudier samt kasuistikker. De få kliniske studiene som foreligger er å regne som pilotstudier, med et lite antall inkluderte pasienter, kort behandlingstid og manglende kontrollgrupper. LDN er tilgjengelig via søknad om registreringsfritak. Leger som skal forskrive LDN til pasienter har ansvar for å sette seg inn i tilgjengelig dokumentasjon, og vurdere mulige fordeler og ulemper ved behandlingen (1,2).

Dokumentasjon for bruk av LDN ved kreft
In vitro- og dyrestudier
Det er så langt ikke publisert noen kliniske studier på bruk av LDN ved kreft. I 2011 publiserte en amerikansk forskergruppe resultatene fra en in vitro- og en dyrestudie på bruk av naltrekson/LDN ved ovariekreft. Forskerne fant at kortvarig behandling med naltrekson hadde antitumoreffekt på humane ovariekreftceller i vevskultur. Naltrekson ga redusert DNA-syntese samt redusert cellereplikasjon, og effekten var sammenlignbar med effekten av taksol eller cisplatin. Kombinasjon av naltrekson med taksol eller cisplatin ga større effekt enn noen av legemidlene alene. Hos mus som hadde fått transplantert human ovarietumor førte behandling med LDN til redusert tumorprogresjon gjennom redusert DNA-syntese og angiogenese. Også her var effekten av LDN sammenlignbar med cisplatin eller taksol. Kombinasjon med cisplatin (men ikke taksol) ga en additiv hemmende effekt på tumorogenesen. Kombinasjon av LDN og cisplatin var også assosiert med redusert cisplantinindusert toksisitet (i form av mindre vekttap) (3).

LDN antas å føre til økt produksjon av endogene opioider, og forfatterne postulerer at effekten kan knyttes til kortvarig blokade av opioidreseptorene hver dag (4-6 timer), etterfulgt av en lengre periode hvor reseptorene ikke er blokkerte (18-20 timer). Dette gir anledning for interaksjon mellom de endogene opioidene og opioidreseptorene. Mer spesifikt fant forfatterne oppregulering av opioid vekstfaktor (met-enkefalin) og den tilhørende reseptoren, og knytter den observerte antitumoreffekter til dette (3).

Den samme forskergruppen har i andre in vitro-studier også funnet at kortvarig behandling med naltrekson reduserte veksten av neuroblastomceller, pankreas-, kolorektal- og plateepitel-tumorceller. Forfatterne angir at disse resultatene er lovende, og mener de burde stimulere til kliniske studier på bruk av LDN ved ulike former for kreft (3-5).

Kasuistikker
Det foreligger som nevnt ingen kliniske studier på bruk av LDN ved kreft, men det er publisert noen få kasuistikker som beskriver bruk av LDN hos til sammen 5 kreftpasienter. Pasientene fikk oral LDN enten alene, men som regel i kombinasjon med intravenøs alfa-lipoinsyre. (Alfa-lipoinsyre er en antioksidant med flere postulerte kreft-hemmende effekter). Alle kasuistikkene er publisert av en amerikansk lege (Dr Berkson) som jobber ved et medisinsk senter som kombinerer konvensjonell og alternativ medisin. Kasuistikkene beskriver pasienter med ulike krefttyper (metastaserende pankreaskreft, B-cellelymfom og/eller prostatakreft). I noen av tilfellene angis behandlingsresultater som må karakteriseres som oppsiktsvekkende; lang overlevelsestid, betydelig bedring i form av manglende progresjon samt symptomfrihet flere år etter at diagnosen ble stilt. I andre tilfeller angis at pasienten døde etter avsluttet behandling med LDL. I de tilfellene doseringen av LDN er angitt har den vært i området 3-4,5 mg inntatt på kvelden før leggetid. I alle tilfellene angis behandlingen med LDN og alfa-lipoinsyre å være godt tolerert (6-8).

Dr Berkson viser for øvrig til en annen amerikansk lege (Dr Bihari) som gjennom sin privatpraksis skal ha behandlet til sammen 450 kreftpasienter med LDN, hvorav de fleste med kreft som har vært behandlingsrefraktær ovenfor standard kreftbehandling. Av 354 pasienter som regelmessig ble fulgt opp ble det vist tydelig tumorreduksjon hos 86 pasienter, og hos 125 andre pasienter angis sykdommen å ha blitt stabilisert eller forbedret (6). Nærmere beskrivelse av disse pasientene gis på nettstedet www.lowdosenaltrexone.org. Så vidt vi kan finne er originaldataene ikke publisert i noe vitenskapelig tidsskrift.

Selv om kasuistikkene til Dr Berkson og Dr Bihari viser positive resultat kan ikke dette anses å være vitenskapelig dokumentasjon for effekt av LDN ved kreft, noe forfatterne selv også påpeker (6,9). Det må utføres kliniske studier av god metodologisk kvalitet før man kan trekke noen konklusjoner om eventuell terapeutisk effekt av LDN ved kreft.

Planlagte studier
Et register over planlagte eller pågående kliniske studier (www.clinicaltrials.gov) viser til to planlagte kliniske studer på bruk av LDN ved kreft, begge i USA:

-En åpen fase 2-studie av effekt og sikkerhet av LDN (5 mg/dag) hos pasienter med metastatisk melanoma, kastratrefraktær prostatakreft eller nyrekreft. Studien anslås å være avsluttet i slutten av 2013, men per desember 2012 var innrullering til studien enda ikke startet (10).

-En randomisert placebokontrollert studie av effekt og sikkerhet av LDN (4,5 mg/dag) ved malignt gliom. Pasientene vil enten få LDN eller placebo i tillegg til standard kjemoradioterapi (radioterapi med daglig temozolomidbehandling). Studien anslås å være avsluttet i 2014 (11).

I begge disse protokollene angis samtidig bruk av opioider å være et av eksklusjonskriteriene for å være med i studien (oppgis å kunne interferere med studieresultatene).

Bivirkninger
Sikkerhetsprofilen til naltrekson kan anses som relativt godt kjent gjennom tidligere bruk av markedsført preparat i doseringen 50 mg daglig. Levertoksisitet er rapportert ved bruk av doser opp mot 300 mg. For øvrig er gastrointestinale plager og ulike sentralnervøse bivirkninger (nervøsitet, angst eller søvnvansker) eksempler på hyppige (>1/100) bivirkninger. Disse bivirkningsdataene er som nevnt fremkommet ved bruk av naltrekson 50 mg i forbindelse med rusavhengighet. Dokumentasjon for sikkerhet ved bruk av LDN er derimot sparsom. Inntil det foreligger større, mer metodologisk robuste kliniske studier av tilstrekkelig varighet kan vi ikke trekke sikre konklusjoner når det gjelder bivirkninger av LDN, og da spesielt ikke hos risikopasienter som for eksempel multisyke, pasienter med organsvikt, eller pasienter med svekket immunforsvar (12).

Samtidig bruk av LDN og andre legemidler
Bruk av opioider angis som kontraindikasjon for bruk av naltrekson i doser i størrelsesorden 50 mg daglig, da dette kan utløse akutte abstinenssymptomer. Når det gjelder LDN er det imidlertid sparsomt med konkret informasjon om risiko ved slik kombinasjon. Vi er ikke kjent med at det er utført studier som avklarer hvilke doser naltrekson som er nødvendig for å motvirke effekten av opioider. Vi antar imidlertid at dette vil variere fra substans til substans, i henhold til blant annet reseptoraffinitet. Det vil sannsynligvis også være forskjell på rene opioidagonister (kodein, morfin, oksykodon, tramadol med flere) og partielle agonister (buprenorfin). Naltrekson vil konkurrere med opioider om binding til reseptorene, og kan dermed redusere effekten og eventuelt fremkalle abstinenssymptomer av opioider, men det mangler studier som gir grunnlag for å vurdere hvorvidt dette er klinisk relevant ved bruk av LDN. På hjemmesidene til noen av organisasjonene som sprer informasjon om LDN frarådes det å bruke LDN og opioider samtidig. Vi har også funnet at det sporadisk er nevnt i kasusrapporter at pasienter har sluttet med opioider før oppstart med LDN, eller avsluttet LDN fordi de på grunn av smerter måtte starte med opioider. Inntil flere data foreligger er det vanskelig å forutsi hvordan LDN eventuelt vil påvirke effekten av opioider (12).

En konstant tilstedeværelse av opioidagonist vil i teorien også kunne påvirke den foreslåtte naltreksoninduserte økningen i opioidreseptorer og endorfinnivå, og således interferere med eventuell virkning av LDN.

Ut fra det som er kjent om virkningsmekanismen til naltrekson vil legemidlet trolig ikke interagere med benzodiazepiner, antidepressiva, antipsykotika eller andre CNS-aktive legemidler (utenom opioider). Eventuelle farmakokinetiske interaksjoner synes å være lite undersøkt. Naltrekson metaboliseres ikke via cytokrom P450-enzymene, og interaksjoner på dette nivået er derfor lite sannsynlig (12).

KONKLUSJON
In vitro- og dyrestudier indikerer en potensiell antitumor effekt av LDN, og det foreligger enkelte kasuistikker med positivt resultat ved bruk av LDN hos kreftpasienter. Det er imidlertid nødvendig med metodologisk robuste kliniske studier før man kan trekke noen konklusjoner om eventuell terapeutisk effekt av LDN ved kreft.

1. Raknes G, Giverhaug T. Naltrekson – høye forventninger til lave doser. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131(8): 844-6.
2. Statens legemiddelverk. Lavdose naltrekson – hva vet vi? www.legemiddelverket.no (Publisert: 28. februar 2013)
3. Donahue RN, McLaughlin PJ et al. Low-dose naltrexone suppresses ovarian cancer and exhibits enhanced inhibition in combination with cisplatin. Exp Biol Med 2011; 236(7): 883-95.
4. Donahue RN, McLaughlin PJ et al. Low-dose naltrexone targets the opioid growth factor-opioid growth factor receptor pathway to inhibit cell proliferation: mechanistic evidence from a tissue culture model. Exp Biol Med (Maywood) 2011; 236(9): 1036-50.
5. Low-dose naltrexone: harnessing the body's own chemistry to treat human ovarian cancer. Exp Biol Med 2011; 236(7): viii.
6. Berkson BM, Rubin DM et al. Revisiting the ALA/N (alpha-lipoic acid/low-dose naltrexone) protocol for people with metastatic and nonmetastatic pancreatic cancer: a report of 3 new cases. Integr Cancer Ther 2009; 8(4): 416-22.
7. Berkson BM, Rubin DM et al. The long-term survival of a patient with pancreatic cancer with metastases to the liver after treatment with the intravenous alpha-lipoic acid/low-dose naltrexone protocol. Integr Cancer Ther 2006; 5(1): 83-9.
8. Berkson BM, Rubin DM et al. Reversal of signs and symptoms of a B-cell lymphoma in a patient using only low-dose naltrexone. Integr Cancer Ther 2007; 6(3): 293-6.
9. www.lowdosenaltrexone.org
10. Low Dose Naltrexone for Metastatic Melanoma, Castrate Resistant Prostate Cancer and Renal Cancer - ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01650350. www.clinicaltrials.gov
11. Effects of Low-Dose Naltrexone on Quality of Life in High-Grade Glioma Patients: A Placebo-Controlled, Double-Blind Randomized Trial. ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01303835 www.clinicaltrials.gov
12. RELIS database 2013; spm.nr. 3077, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)