Frågedatum: 2013-04-24

RELIS database 2013; id.nr. 3131, RELIS Nord-Norge

Kalde hender etter generisk bytte av kandesartanpreparat

Fråga: Henvendelse fra lege: Pasient som har brukt Atacand (kandesartan) 8 mg i noen år har nå fått kopipreparat. Hun anfører at hun blir kald på hendene av kopipreparatet Candesartan Krka. Det varer et par timer etter at hun har tatt medisinen, og er så uttalt at hun må i varmt vann med hendene. Hun har ikke andre endringer, og bruker ikke betablokker. Kan det være at hun har rett?

Svar: Kandesartan og kalde ekstremiteter
Kandesartan er en angiotensin-II-reseptorantagonist. Mens kalde ekstremiteter er en relativt vanlig bivirkning ved bruk av betablokkere, som antas å skyldes tap at perifer beta-reseptormediert vasodilatasjon i kutane blodkar (1,2), er denne bivirkningen forholdsvis sjelden ved bruk av andre antihypertensiva. En oversiktsartikkel viser at sammenlignet med betablokkere er relativ risiko for kalde ekstremiteter bare 0,11 for ACE-hemmere, 0,06 for diuretika, 0,06 for alfa-blokkere, 0,06 for kalsiumblokkere og 0,11 for andre antihypertensiva. Angiotensin-II-reseptorantagonister er ikke spesifikt nevnt i denne artikkelen (3).

Når det gjelder kandesartan spesifikt synes kalde ekstremiteter ikke å være noen kjent bivirkning: kalde ekstremiteter er ikke ført opp som en potensiell bivirkning i preparatomtalen, verken for Atacand eller Candesartan Krka (4). Vi har heller ikke funnet opplysninger om denne bivirkningen i anerkjente oppslagsverk over legemiddelbivirkninger (2,5-7) eller ved søk i de medisinske databasene Medline og Embase. Når det gjelder spontanrapporterte bivirkningsmeldinger har RELIS/Legemiddelverket tidligere mottatt 3 meldinger om kalde ekstremiteter som mistenkt bivirkning av kandesartan (alle tre på Atacand eller Atacand plus) (8). Bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO) inneholder bare 18 rapporter (inkludert de norske) om kalde ekstremiteter som mistenkt bivirkning av kandesartan (preparatnavn ikke spesifisert) (9)*.

Atacand versus Candesartan Krka
Atacand og Candesartan Krka står på Legemiddelverkets bytteliste, og anses dermed å være både bioekvivalente og medisinsk likeverdige (10). Bioekvivalens bedømmes ut fra bioekvivalensstudier, og generiske legemidler anses å være bioekvivalente dersom 90 % konfidensintervall for forholdet mellom gjennomsnittsverdiene av AUC, Cmax eller Tmax for original og generisk preparat ligger innenfor 0,8–1,25. I spesielle tilfeller kan en bygge på annen dokumentasjon for å fastslå likeverdighet (11).

Legemiddelverket har dermed vurdert at det i utgangpunktet ikke foreligger klinisk relevante forskjeller mellom disse preparatene med hensyn til bioekvivalens. Det er imidlertid en del variabler som gjør at det ikke helt kan utelukkes at enkelte pasienter opplever to generiske preparater som forskjellige. For eksempel kan et preparat ha en biotilgjengelighet eller maksimal serumkonsentrasjon i nedre del av det godtatte intervallet mens det andre ligger i øvre del. I tillegg kan preparater ha samme biotilgjengelighet, men forskjellig oppløsningshastighet og serumkonsentrasjonsprofil med ulike konsentrasjonstopper. Hos de aller fleste pasientene vil ikke dette være klinisk relevant, og studier på innrapporterte meldinger om mistenkte bivirkninger ved generisk substitusjon viser at likeverdig bytte ikke ser ut til å representere et sikkerhetsproblem. Mange av de meldte bivirkningene kan være knyttet til usikkerhet hos pasienten på grunn av byttesituasjonen, placebo- og noceboeffekter og/eller et naturlig forløp av sykdommen i stedet for reelle forskjeller mellom preparatene (12).

RELIS/Legemiddelverket har ikke mottatt noen meldinger om pasienter som har fått kalde ekstremiteter ved bytte fra Atacand til Candesartan Krka (8).

KONKLUSJON
Kalde ekstremiteter er ikke en kjent bivirkning ved bruk av kandesartan, og det er ikke forventet at dette skal kunne oppstå som følge av bytte fra Atacand til Candesartan Krka. Det høres imidlertid ut som om pasientens plager er reelle, og en mulighet er å forsøke å bytte tilbake til Atacand for å se om plagene avtar. Dersom så er tilfelle ønsker vi denne reaksjonen meldt til RELIS som mistenkt bivirkning.


*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.

1. Rang HP, Dale MM et al, editors. Pharmacology 2007; 6th ed.: 182.
2. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol. 1: 223-5, 457, vol.2: 612-13, vol. 6, 3847.
3. Landmark K. Er de nyere antihypertensive medikamentene bedre og mer effektive enn diuretika? Tidsskr Nor Legeforen 2001; 121(6): 701-5.
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Candesartan Krka, b) Atacand. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 23. april 2013).
5. Klasco RK, editor. Candesartan cilexetil (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (Søk: 23. april 2013).
6. Lexi-drugs in Lexicomp. Candesartan. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 23. april 2013).
7. McEvoy GK, editor. Candesartan cilexetil. The AHFS Drug Information, In Lexi-Comp. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 23. april 2013).
8. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen, søk 23. april 2013.
9. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 23. april 2013.
10. Statens Legemiddelverk. Byttelisten. www.slv.no/Nyheter/Blaa_resept_og_pris/Sider/Byttelisten-per-1.-februar-2013.aspx (Sist oppdatert: 1. februar 2013)
11. Statens Legemiddelverk. Hvordan kommer et legemiddel på byttelisten? www.slv.no/Blaa_resept_og_pris/medisinbytte_i_apotek/Hvordan-kommer-et-legemiddel-paa-byttelisten/Sider/default.aspx (Lest: 23. april 2013)
12. Reppe LA, Stenberg-Nilsen H et al. Bivirkninger ved generisk bytte i Norge i 2005. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128(23): 2696-700.