Morfea - bivirkning av TNF-alfa-hemmere?
Fråga: Det gjelder en pasient som i flere år ble behandlet med Enbrel (etanercept). For 2 år siden ble etanercept seponert fordi pasienten hadde fått morfea. Det vurderes nå å starte opp med ny TNF-alfa-hemmer. Kan morfea ha sammenheng med bruk av etanercept/TNF-alfa-hemmer?
Svar: Morfea Morfea, også kjent som lokaliserte skleroderma, er en idiopatisk, ofte selvbegrensende, inflammatorisk lidelse som fører til fibrotiske endringer i huden. Patogenesen er kompleks og flere hypoteser er foreslått. En rekke faktorer, inkludert autoimmunitet, genetikk og vaskulær dysfunksjon kan spille en rolle i utviklingen av morfea. Flere miljøfaktorer (for eksempel infeksjoner eller miljømessige eksponeringer) har også blitt foreslått. Sykdommen kan også trigges eller forverres av en rekke legemidler slik som appetitthemmende midler, pentazocin, taxoler, isoniazid, antimalaria som klorokin, hydroklorokin, gemcitabin, D-pencillamin og bleomycin (1-2).
Morfea og etanercept/TNF-alfa-hemmere
Vi har funnet fire publiserte kasuistikker som beskriver morfea som mulig bivirkning av TNF-alfa-hemmere. Det er også noen enkeltrapporter i bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO):
Det første publiserte tilfellet beskriver en 52 år gammel kvinne med seropositiv revmatoid artritt (RA) behandlet med infliksimab. Ved andre infusjon (2 uker etter første) fikk pasienten en kraftig infusjonsreaksjon som artet seg som elveblest, hvesing og hypotensjon, og seks uker etter første infusjon ble mild hardhet på bakre nakke og øvre rygg påvist. På bakgrunn av disse to hendelsene ble infliksimab seponert. På grunn av aktiv RA ble imidlertid infliksimab reintrodusert etter 14 uker, da med lav infusjonshastighet og samtidig infusjon av metylprednisolon og difenhydramin (antihistamin). Pasienten fikk ingen nye infusjonsrelaterte reaksjoner og fortsatte behandlingen med god effekt. Etter fjerde infusjon (uke 14) kom imidlertid hudfortykningene tilbake, og infliksimab ble igjen seponert. På grunn av fortsatt aktiv RA ble etanercept startet opp. Om lag 2 måneder etter seponering av infliksimab var huden i bedring. Hun hadde noen gjenværende fortykninger, men fungerte ellers bra under behandling med metotreksat, leflunomid og etanercept. Hudbiopsi ble ikke tatt, delvis på grunn av spontan bedring, og delvis fordi pasienten ikke ønsket det. Forfatterne mener de sklerodermalingende hudforandringene enten kan være relatert til den immunmodulerende effekten av infliksimab eller effekten av TNF-alfa hemming på den potente vekstfaktoren TGF-beta (3).
Det andre tilfellet var en 17 år gammel kvinne med Crohns sykdom som under behandling med adalimumab utviklet et rundt, erytematøst-ødematøst plakk på magen. Hudforandringen hadde et midtre parti som var varmt og betydelig sklerotisk, fjernt fra injeksjonsstedet, og en tilhørende fiolett grense. Blodprøver, inkludert immunologiske analyser, var normale. Hudbiopsi bekreftet lokalisert sklerodermi. Lokal behandling med clobetasol proprionate (potent topikalt kortikosteroid) ble gitt i 20 dager. En måned senere ble adalimumab seponert på grunnet av at pasienten hadde testet positivt for tuberkulose infeksjon/latent tuberkulose. Om lag 60 dager senere var hudlesjonen i fullstendig klinisk bedring, uten senere tilbakefall. Denne pasienten var på publiseringstidspunktet ikke reeksponert for TNF-alfa-hemmer (2).
En kasuistikk fra 2012 beskriver en 37 år gammel mann med ankyloserende spondylitt som etter 12 måneders behandling med adalimumab utviklet morfea lesjoner på underekstremitetene. Adalimumab ble seponert og hudlesjonene ble behandlet med topikal clobetasol proprionat, og lesjonene minsket i størrelse. På publiseringstidspunktet (18 måneder etter seponering) gjensto kun svak hyperpigmentering og TNF-alfa-hemmer var ikke forsøkt reintrodusert (4).
Den nyeste kasuistikken (2013) beskriver en mann på 45 år med dårlig kontrollert psoriasis (ingen artritt) behandlet med etanercept 50 mg subkutant to ganger per uke i 3 måneder og deretter en gang ukentlig. Alternative behandlingstilbud var enten vanskelig gjennomførbar (for lang pendling for lysbehandling) eller kontraindisert (historie med alkoholmisbruk). Pasienten tolererte initialt etanercept godt med betydelig klinisk bedring, men ca 18 måneder etter behandlingsstart utviklet han plutselig mørke, harde og ømme flekker på mage og lår hvor etanerceptinjeksjonene var blitt satt. Det var også diffuse harde sklerotiske lesjoner på steder hvor injeksjoner ikke hadde blitt satt, slik som på flankene og ryggen. Etanercept ble seponert umiddelbart. Biopsi av en sklerotisk plakk på hans nedre del av magen var forenlig med den inflammatoriske fasen av morfea. Lesjonene ble behandlet med intralesjonal kortikosteroider. I løpet av de neste tre månedene, var det minimal progresjon av sykdommen selv om morfealesjonene ennå ikke var blitt bra (5). Det er ikke oppgitt om TNF-alfa-hemmer ble forsøkt reintrodusert.
I bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO) finner vi noen rapporter om morfea mistenkt forårsaket av TNF-alfa-hemmere. Elleve rapporter gjelder etanercept, 3 infliksimab, og 3 adalimumab. Ingen av rapportene beskriver reintrodusjon av TNF-alfa-hemmer (6*). Nye og uventede bivirkninger skal alltid meldes til RELIS/Legemiddelverket.
KONKLUSJON
Vi har funnet fire kasuistikker som beskriver morfea som mulig bivirkning av TNF-alfa-hemmere, samt 17 enkeltrapporter i bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon. Det er imidlertid ikke tilstrekkelig dokumentasjon for å si noe sikkert om det er noen sammenheng mellom morfea og eksponering for TNF-alfa-hemmere. De rapporterte tilfellene gir ikke grunnlag for å vurdere om TNF-alfa-hemmer kan reintroduseres hos pasienter som har fått morfea under behandling med TNF-alfa-hemmer.
*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.
Referenser:- Heidi Jacobe. Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of morphea (localized scleroderma) in adults. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 15. mai 2013).
- Mattozzi C, Richetta AGet al. Morphea, an unusual side effect of anti-TNF-alpha treatment. Eur J Dermatol 2010; 20(3): 400-1.
- Ranganathan P. Infliximab-induced scleredema in patient with rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol 2005; 11(6): 319-22.
- Ramírez J, Hernández MV et al. Morphea associated with the use of adalimumab: a case report and review of the literature. Mod Rheumatol 2012; 22(4): 602-4.
- Stewart FA, Gavino AC et al. New side effect of TNF-alpha inhibitors: morphea. Skinmed 2013; 11(1): 59-60.
- Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 24.06.2013.