Frågedatum: 2013-06-27

RELIS database 2013; id.nr. 3198, RELIS Nord-Norge

Depresjon og nedsatt koordinasjonsevne etter oppstart med levetiracetam

Fråga: Henvendelse fra lege: Det dreier seg om en sykehjemspasient i 70-årene med epilepsi etter en hodeskade for omlag et halvt år siden. Han startet med Keppra (levetiracetam) for omlag én uke siden, og det har etter dette vært observert redusert stemningsleie hos pasienten. Han er også blitt noe senere motorisk og har dårligere koordinasjon. Alle disse plagene var også observert hos pasienten før oppstart med levetiracetam, men er blitt forverret den siste uka. Kan levetiracetam gi slike bivirkninger, og vil man kunne forvente så hurtig bivirkningsdebut?

Svar: Nedsatt koordinasjon I følge preparatomtalen er koordinasjonsproblemer en mindre vanlig bivirkning ved bruk av levetiracetam, rapportert hos 0,1-1 % av pasientene (1). En annen kilde angir at koordinasjonsproblemer, inkludert ataksi, unormal gange og manglende koordinasjon, er rapportert med en hyppighet på 3,4 % hos voksne levetiracetambehandlede pasienter med partielle anfall sammenlignet med 1,6 % i placebogruppen. Det er videre angitt at koordinasjonsproblemene vanligvis oppstår i løpet av de fire første behandlingsukene (2).

Depresjon
Enkelte kilder grupperer antiepileptika i forhold til høyt eller lavt potensial for å gi depresjon. Fenytoin, etosuksimid, karbamazepin, okskarbamazepin, gabapentin, valproat, pregabalin og lamotrigin anses å ha lavt depresjonsinduserende potensial, mens barbiturater, vigabatrin og topiramat anses å ha større depresjonsinduserende potensial (3-6). Patogenesen ved antiepileptikaindusert depresjon er trolig multifaktoriell. Bruk av legemidler med GABAerg effekt, rask doseøkning samt bruk av høye doser synes å øke risikoen. Pasienter med ukontrollert epilepsi, strukturelle abnormaliteter i det limbiske system eller tidligere psykiatrisk lidelse synes også å ha økt risiko for antiepileptikaindusert depresjon. I noen studier har depresjon vært assosiert med plutselig anfallskontroll, såkalt "forced normalization", mens andre studier ikke har vist en slik sammenheng (5,6).

Levetiracetam er i flere kilder ikke nevnt i gruppen depresjonsinduserende antiepileptika, men i en nylig publisert artikkel angis at levetiracetam er et antiepileptikum med økt risiko for dysfori og emosjonell labilitet (6). I følge preparatomtalen har depresjon vært rapportert hos 1-10 % av pasientene, mens emosjonell labilitet/humørsvingninger har vært rapportert hos 0,1-1 % av pasientene behandlet med levetiracetam (1). Et oppslagsverk viser til tre enkeltstudier med barn, ungdom og voksne med epilepsi hvor depresjon ble rapportert hyppigere med levetiracetam enn med placebo; henholdsvis 4 % versus 2 %, 5 % versus 2 % og 3 % versus 1 % (2). En systematisk gjennomgang av placebokontrollerte levetiracetamstudier avdekket depresjon hos 3,8 % epilepsipasienter behandlet med levetiracetam mot 2,1 % i placebogruppen. Forekomsten av depresjon var derimot lavere ved bruk av levetiracetam på andre indikasjoner, og det er dermed usikkert hvilken betydning selve sykdommen har med hensyn til denne bivirkningen (7). Det kan også nevnes at enkelte studier har vist potensiell terapeutisk effekt av levetiracetam hos pasienter med angst og/eller depresjon (4).

Kasuistikker på levetiracetamassosiert depresjon

• En 73 år gammel mann med nyresvikt stadium 4*, brukte levetiracetam 500 mg x 2 mot partielle komplekse anfall. Fem måneder etter behandlingsstart utviklet han depresjon i form av nedstemthet, vekttap, fatigue og sosial tilbaketrekning. Levetiracetam ble seponert og ved kontroll etter 4 uker hadde de depressive symptomene i stor grad opphørt (8).
• En 92 år gammel kvinne med kronisk nyresvikt*, startet med levetiracetam 500 mg x 1 mot partielle anfall. Pasienten hadde fra før kjent depresjon, men denne hadde vært godt kontrollert med nortriptylin i flere år. Innen fem uker etter behandlingsstart hadde pasienten utviklet depressive symptomer i form av anhedoni, hypersomnolens og nedsatt appetitt. Levetiracetam ble seponert etterfulgt av betydelig lindring av de depressive symptomene innen 8 dager (8).
• En 28 år gammel frisk forsøksperson uten verken epilepsi eller kjent psykiatrisk sykdom utviklet alvorlig depresjon i løpet av 3 ukers opptrapping av levetiracetam til 1500 mg daglig. Hun opplevde symptombedring etter noe reduksjon i dosen og ble helt kvitt symptomene ved ytterligere dosereduksjon til 500 mg x 2 (9).
• En 5 år gammel gutt med partielle anfall utviklet alvorlig depresjon 3 uker etter at levetiracetam ble lagt til lamotrigin. Symptomene vedvarte og etter fire uker ble levetiracetam erstattet med klobazam. To uker senere var alle depressive symptomer borte (4).

Antiepileptika og selvmordsrelatert adferd
Antiepileptika har for øvrig som gruppe vært i søkelyset i forhold til selvmordrelatert adferd etter at legemiddelmyndighetene på bakgrunn av en meta-analyse i 2008 konkluderte om at antiepileptika kunne være forbundet med en liten økning i risiko for selvmordsrelatert adferd (selvmordstanker og selvmordsforsøk). Meta-analysen inkluderte 199 randomiserte placebokontrollerte studier av elleve antiepileptika, deriblant levetiracetam, brukt ved ulike indikasjoner. Risikoen for selvmordsrelatert adferd ble beregnet til 0,43 % i behandlingsgruppen mot 0,24 % i placebogruppen. Bivirkningene oppsto så tidlig som en uke etter behandlingsstart (10-12). Myndighetene anga at analysen ikke ga grunnlag for å skille mellom ulike antiepileptika med hensyn til risiko for selvmordsrelatert adferd, og at mekanismen bak bivirkningen er ukjent (10).

Pasienter med epilepsi har imidlertid generelt økt risiko for selvmord og selvmordsrelatert adferd, og studier på sammenheng mellom antiepileptika og selvmordrelatert adferd er beheftet med en rekke konfunderende faktorer (3,6,13). Funnene i den nevnte meta-analysen og myndighetenes advarsel er kommentert og kritisert i flere senere publikasjoner (5,6,14,15). Flere nyere studier på sammenhengen mellom antiepileptika og selvmordsrelatert adferd har videre gitt tildels motstridende resultat, og tilgjenglige date gir ikke holdepunkter for noen sikker konklusjon om kausal sammenheng. En ekspertgruppe konkluderte nylig med at dersom det foreligger en kausal sammenheng er den absolutte risikoen trolig lav, og mindre enn risikoen ved å ikke gi epilepsipasienter tilstrekkelig anfallsbehandling. Behandlende lege bør imidlertid monitorere for psykiatriske bivirkninger under behandling med antiepileptika, og ved behov henvise pasienten til psykiatrisk evaluering (6).

Levetiracetam
Vi har ved litteratursøk funnet noen studier som spesifikt omtaler alvorlig depresjon og suicidalitet ved bruk av levetiracetam. I en retrospektiv studie på 517 levetiracetambehandlede pasienter fant forfatterne fire pasienter som utviklet alvorlig depresjon og selvmordstanker. Symptomene var rapportert å komme brått, uventet og tidlig etter behandlingsstart (18-120 dager; gjennomsnittlig 46,5 dager). Tre av pasientene hadde en sykehistorie med depresjon og én pasient hadde angstlidelse, men ingen hadde historikk på selvmordsforsøk. Hos alle pasientene gikk symptomene raskt tilbake ved seponering eller dosereduksjon av levetiracetam. En av pasientene som også utviklet en psykotisk reaksjon trengte behandling med olanzapin. Andelen pasienter med selvmordstanker var 0,7 %, og omtrent på nivå med det som tidligere er rapportert i en kasuskontrollstudie (0,5 %) samt i en systematisk gjennomgang av kliniske studier på levetiracetam (0,5 % i levetiracetamgruppen versus 0 i placebogruppen) (16). I en observasjonsstudie seponerte fire pasienter (1,8 %) levetiracetam på grunn av alvorlig depresjon med selvmordstanker. Alle pasientene hadde sykehistorie med depressiv lidelse (15).

Forfatterne av en kasuskontrollstudie på suicidalitet ved bruk av antiepileptika hos pasienter med epilepsi fant en tredoblet økning i risiko for selvmordsrelatert adferd ved bruk av nyere antiepileptika med antatt høyt depresjonsinduserende potensial (levetiracetam, tiagabin, topiramat og vigabatrin). Risikoen var videre bare forhøyet hos pasienter med psykiatrisk komorbiditet. Ved analyse på individuelle antiepileptika var risikoen bare forhøyet for levetiracetam (17).

Når det gjelder risiko hos eldre pasienter er dette undersøkt i en retrospektiv analyse av selvmordsrelatert adferd hos amerikanske veteraner >65 år, og da hovedsakelig menn. Analysen avdekket en firedoblet økning i risiko for selvmordrelatert adferd ved bruk av antiepileptika, som var uavhengig av psykiatrisk komorbiditet. For individuelle antiepileptika var risikoen økt for levetiracetam samt enkelte andre antiepileptika. Selvmordrelatert adferd ble observert så tidlig som 1 uke etter oppstart med antiepileptika (18).

KONKLUSJON
Levetiracetam kan gi nedsatt koordinasjon med symptomdebut i løpet av de fire første behandlingsukene. Levetiracetam er også assosiert med dysfori og emosjonell ustabilitet, og depresjon og selvmordrelatert adferd er rapportert. Disse bivirkningene synes også å kunne oppstå kort tid etter behandlingsstart. Enkelte kasuistikker beskriver rask bedring etter dosereduksjon eller seponering. Epilepsi er imidlertid i seg selv også assosiert med depresjon og selvmordsrelatert adferd, og det er vanskelig å fastslå hvorvidt slike symptomer skyldes grunnsykdommen eller legemidler. Flere kilder påpeker viktigheten av tilstrekkelig anfallsbehandling av epilepsipasienter.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Keppra. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 25.05.2012).
2. Micromedex® 2.0 (electronic version). Levetiracetam (Drugdex System). http://www.micromedexsolutions.com/ (Lest: 24. juni 2013).
3. Mula M, Hesdorffer DC. Suicidal behavior and antiepileptic drugs in epilepsy: analysis of the emerging evidence. Drug Healthc Patient Saf 2011; 3: 15-20.
4. Tamarelle C, Pandit F et al. Levetiracetam-induced depression in a 5-year-old child with partial epilepsy. Seizure 2009; 18(3): 235-6.
5. Mula M, Bell GS et al. Suicidality in epilepsy and possible effects of antiepileptic drugs. Curr Neurol Neurosci Rep 2010; 10(4): 327-32.
6. Mula M, Kanner AM et al. Antiepileptic drugs and suicidality: an expert consensus statement from the Task Force on Therapeutic Strategies of the ILAE Commission on Neuropsychobiology. Epilepsia 2013; 54(1): 199-203.
7. Cramer JA, De Rue K et al. A systematic review of the behavioral effects of levetiracetam in adults with epilepsy, cognitive disorders, or an anxiety disorder during clinical trials. Epilepsy Behav 2003; 4(2): 124-32.
8. Vande Griend JP, Linnebur SA et al. Probable levetiracetam-associated depression in the elderly: two case reports. Am J Geriatr Pharmacother 2009; 7(5): 281-4.
9. Wier LM, Tavares SB et al. Levetiracetam-induced depression in a healthy adult. J Clin Psychiatry 2006; 67(7): 1159-60.
10. Statens legemiddelverk. Selvmordsrelaterte bivirkninger av epilepsimedisiner. www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____80084.aspx?filterBy= (Sist oppdatert: 11.09.2008)
11. US Food and Drug Administration. FDA requires warnings about risk of suicidal thoughts and behaviour for antiepileptic medications. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2008/ucm116991.htm (16.12.2008)
12. US Food and Drug Administration. Antiepileptic drugs and suicidality. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4372b1-01-FDA.pdf (23.05.2008)
13. Henning I, Nakken KO. Epilepsi og depresjon. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131(13-14): 1298-301.
14. Bell GS, Mula M et al. Suicidality in people taking antiepileptic drugs: What is the evidence? CNS Drugs 2009; 23(4): 281-92.
15. Hesdorffer DC, Kanner AM. The FDA alert on suicidality and antiepileptic drugs: Fire or false alarm? Epilepsia 2009; 50(5): 978-86.
16. Mula M, Sander JW. Suicidal ideation in epilepsy and levetiracetam therapy. Epilepsy Behav 2007; 11(1):1 30-2.
17. Pugh MJ, Copeland LA et al. Antiepileptic drug monotherapy exposure and suicide-related behavior in older veterans. J Am Geriatr Soc 2012; 60(11): 2042-7.
18. Andersohn F, Schade R et al. Use of antiepileptic drugs in epilepsy and the risk of self-harm or suicidal behavior. Neurology 2010; 75(4): 335-40.