Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


TNF-alfa-hemmere og trombotiske hendelser



Fråga: Det gjelder en pasient med Bekhterevs sykdom som utviklet dyp venetrombose og lungeemboli etter en lang biltur under pågående behandling med metotreksat og Remicade (infliksimab). Koagulasjonsprøver i form av APC-resistens, protein C og S, samt lupus antikoagulant og kardiolipin-antistoffer var normale. Metotreksat ble så seponert, men ikke infliksimab. Pasienten startet senere behandling med Simponi (golimumab), og fikk under pågående behandling påvist en stor lungeemboli. Kan tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa)-hemmere øke risiko for trombotiske hendelser, eventuelt i kombinasjon med metotreksat? Nå vurderes behandling med Humira (adalimumab) på grunn av høy sykdomsaktivitet. Er det beskrevet trombose under behandling med adalimumab?

Svar: Preparatomtalene for alle TNF-alfa-hemmere på markedet i Norge med unntak av etanercept angir varierende grad av ulike trombotiske hendelser (inkludert tromboflebitt, dyp venetrobose og lungeemboli) som mindre vanlige (>1/1000 til <1/100) bivirkninger av legemidlene (1-5).

En oversiktsartikkel fra 2012 tar for seg ikke-maligne hematologiske komplikasjoner, inkludert trombotiske hendelser, under behandling med TNF-alfa-hemmere. I litteratursøket ble det funnet 91 tilfeller med trombotiske hendelser i 20 publiserte kasuistikker og kasusserier. Forfatterne legger vekt på at det er flere konfunderende faktorer, slik som samtidig behandling med andre legemidler og tromboserisiko knyttet til underliggende sykdom. I tillegg er det en rekke andre faktorer som spiller en viktig rolle i utviklingen av trombose som er relevant i disse pasientgruppene, slik som blant annet røyking, immobilisering og kirurgi. Ut fra dette er det ikke alltid lett å tilskrive den trombotiske hendelsen til bruk av TNF-alfa-hemmeren. De konkluderer med at det til nå ikke foreligger tilstrekkelige data til å støtte en sammenheng mellom bruk av TNF-alfa-hemmere og trombotiske hendelser (6).

En nylig publisert studie fra det britiske registeret over bruk av biologiske legemidler hos pasienter med reumatoid artritt (RA) har sammenliknet forekomsten av venøse trombotiske hendelser (VTE) hos 11881 pasienter behandlet med TNF-alfa-hemmere (etanercept, infliksimab og adalimumab) og 3673 pasienter behandlet med ikke-biologiske DMARDS. I TNF-alfa-hemmer- og DMARDS-gruppen ble det observert henholdsvis 151 og 45 VTE. Totalt ble det ikke funnet noen forskjell i forekomst av VTE mellom de to gruppene. Det ble heller ikke observert en signifikant forskjell i risikoen for VTE ved bruk av henholdsvis etanercept, infliksimab og adalimumab. Forfatterne konkluderer med at behandling med TNF-alfa-hemmere ikke er assosiert med økt risiko for VTE hos RA-pasienter (7).

Dyp venetrombose og lungeemboli er ikke nevnt som bivirkninger i den norske preparatomtalen til adalimumab, men tromboflebitt angis å være en mindre vanlig bivirkning (3). En annen kilde angir at dyp venetrombose forekommer i 1 -5 % av pasientene som behandles med adalimumab, mens lungemboli er observert hos under 1 % (8).

Tromboemboliske hendelser er angitt som sjeldne (>1/10 000 til <1/1000) bivirkninger av metotreksat (9). Vi har ikke funnet at det er undersøkt om kombinasjonsbehandling med TNF-alfa-hemmere øker risikoen for trombotiske hendelser sammenlignet med monoterapi.

KONKLUSJON
Trombotiske hendelser er observert under behandling med alle TNF-alfa-hemmere, inkludert adalimumab, både når legemidlene brukes alene og i kombinasjon med metotreksat. Det foreligger imidlertid en rekke konfunderende faktorer, og det er usikkert om det er en direkte årsakssammenheng mellom bruk av TNF-alfa-hemmere og økt risiko for trombotiske hendelser. En større registerstudie tyder også på at det ikke er forskjell i trombotisk risiko hos pasienter behandlet med TNF-alfa-hemmere og DMARDs, og det ble heller ikke observert forskjell mellom etanercept, infliksimab og adalimumab i risiko for VTE.

En mulig bivirkning kan imidlertid ikke utelukkes, og vi anbefaler at de trombotiske hendelsene meldes som mistenkt bivirkning til RELIS.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Enbrel. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 30. mai 2013).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Remicade. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 25. juli 2013).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Humira. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 28. august 2013).
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Simponi. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 25. juli 2013).
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cimzia. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 12. august 2013).
  6. Bessissow T, Renard M et al. Review article: non-malignant haematological complications of anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36(4): 312-23.
  7. Davies R, Galloway JB et al. Venous thrombotic events are not increased in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis 2011; 70(10): 1831-4.
  8. Lexi-drugs in Lexicomp. Adalimumab. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert 19. september 2013).
  9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Methotrexate. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 3. september 2012).