Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Osteoporose som bivirkning av klopidogrel?



Fråga: En lege på et lokalsykehus har fått spørsmål fra en pasient som har brukt Plavix (klopidogrel) i over 10 år om risikoen for osteoporoseutvikling. Pasienten har sett en liten artikkel i "Vi Menn" om en dansk studie som skal ha sagt noe om dette. Vet RELIS noe mer om dette ?

Svar: Klopidogrel virker platehemmende via P2Y12-reseptoren. Denne reseptoren finnes i en rekke andre celletyper i tillegg til trombocyttene, blant annet uttrykkes den på de bennebrytende osteoblastene (1). Dette er noe av rasjonalet for mistanken om en mulig sammenheng mellom bruk av klopdogrel og osteopororse, selv om betydningen av P2Y12s rolle i benmetabolismen er ukjent. En in vitro-studie viste proliferasjon av osteoblaster og nedsatt levedyktighet av osteoclaster ved eksponering for klopidogrel. I samme studie fant man reduksjon i trabekulært benvolum i tibia (-24%) og femur (-18%) hos mus behandlet med klopidogrel sammelignet med ubehandlede mus. Det var ikke noen endring i trabekeltykkelse eller kortikalt benvev (2).

Dansk kohortstudie
Studien det vises til i spørsmålet er trolig en kohortstudie som omfattet alle danske klopidogrelbrukere mellom 1996 og 2008 (n=77 503). Kontrollgruppen bestod av ikke-klopidogrelbrukende dansker matchet på alder og kjønn, tre kontrollpersoner per klopidogrelbruker (n=232 510) (3).

Forekomsten av alle typer registrerte brudd ble sammenlignet. Data ble innhentet fra det danske reseptregisteret, og fra det sentrale sykehusregisteret. Det er grunn til å tro at de fleste brudd er registrert siden så godt som alle brudd i Danmark håndteres i sykehus. Av trygde/forsikringsmessige hensyn registreres også brudd som har skjedd i utlandet.

Det ble observert signifikant økende antall osteoporotiske brudd av alle typer med økende dose klopidogrel. Ved bruk av mer enn 0,4 definerte døgndoser (DDD) klopidogrel var det en relativ risiko (RR) for brudd på 1,39 ( 95 % konfidensintervall (KI) 1,32–1,47), og ved bruk av mer enn 1 DDD var RR 1,48 ( 95% KI 1,38–1,59). Det var tilsvarende økt relativ risiko for pasienter med tidligere brudd, mens når en justerte for multiple konfunderende faktorer var den økte relative risikoen en del lavere (1,07 og 1,08), men fremdeles statistisk signifikant.

Bruk av platehemmerne acetylsalisylsyre og dipyramidol hos klopidogrelbrukere var også assosiert med signifikant flere brudd, men her var det ikke noen dose-respons-effekt . Dette indikerer at den økte risikoen kan tilskrives klopidogrel.

Protonpumpehemmere
Blant de multiple konfunderende faktorene som ble undersøkt i den danske studien, var bruk av en rekke andre legemidler. En svakhet ved studien er at man ikke justerte for bruk av protonpumpehemmere ved analyse av bruddrisiko. Dette er en legemiddelgruppe som brukes mye i den aktuelle pasientgruppen, blant annet profylaktisk for å forhindre alvorlig gastrointestinal blødning på grunn av platehemming. Det er mistanke om at langvarig bruk av protonpumpehemmere kan gi osteoporose (4). I tillegg tar enkelte til orde for at nettopp interaksjon mellom protonpumpehemmere og platehemmere kan gi risiko for osteoporose (5).

RELIS har ikke identifisert andre epidemiologiske studier som bekrefter funnene i den danske studien.

Preparatomtalen for klopidogrel omtaler ikke osteoporose eller risiko for brudd som bivirkning (6).

KONKLUSJON
En omfattende dansk kohortstudie har vist at langvarig bruk av klopidogrel er assosiert med økt risiko for osteoporotiske brudd. RELIS har ikke funnet andre studier som bekrefter eller tilbakeviser dette. Flere studier er nødvendig for å kunne gå ut med advarsler om osteoporosefare ved bruk av klopidogrel.

Interaksjoner mellom klopidogrel og protonpumpehemmere er relevant med tanke på osteoporoserisiko. Dette ble ikke undersøkt i den danske studien.

Referenser:
  1. Buckley KA, Golding SL et al. Release and interconversion of P2 receptor agonists by human osteoblast-like cells. FASEB J 2003; 17: 1401–10.
  2. Syberg S, Brandao-Burch A et al. Clopidogrel (Plavix), a P2Y12 receptor antagonist, inhibits bone cell function in vitro and decreases trabecular bone in vivo. J Bone Miner Res 2012; 27(11): 2373-86.
  3. Jørgensen NR, Grove EL, Schwarz P et al. Clopidogrel and the risk of osteoporotic fractures: a nationwide cohort study. J Intern Med 2012; 272(4): 385-93.
  4. Fraser LA, Leslie WD et al. The effect of proton pump inhibitors on fracture risk: report from the Canadian Multicenter Osteoporosis Study. Osteoporos Int 2013; 24(4): 1161-8.
  5. Johnson DA. Safety of proton pump inhibitors: current evidence for osteoporosis and interaction with antiplatelet agents. Curr Gastroenterol Rep 2010; 12(3): 167-74.
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Plavix. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 26. juli 2013).