Leversykdom og sedasjon
Fråga: En psykiater spør om råd angående sedasjon av en svært agitert pasient med en kjent aktiv hepatitt B. Serumkonsentrasjonen av ASAT og ALAT er omlag 2500 U/l, og INR på 1. Pasienten har ingen kliniske tegn på leversvikt. Årsaken til pasientens agitasjon anses å være hans psykotiske grunnlidelse.
Svar: En generell omtale av legemiddeldosering ved alvorlig leversykdom finns i Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell (1).
Patologiske tilstander i leveren kan affisere leverparenkymet og leversirkulasjonen inkludert portakretsløpet. Disse tilstandene kan gi økt terapirespons eller bivirkninger ved normaldosering av legemidler med hepatisk metabolisme. Imidlertid har leveren stor reservekapasitet, og det skal være uttalt leveraffeksjon før det får konsekvenser for legemiddelmetabolismen. Vanlige leverfunksjonsprøver gir ikke et godt mål på leverens evne til å metabolisere legemidler, og gir bare begrenset veiledning for legemiddelvalg og dosering. Hvis mulig bør derfor dosejustering skje ved hjelp av hyppige konsentrasjonsmålinger av legemidler i blod og nøye vurdering av klinisk effekt (1).
Da nedsatt leverfunksjon kan gi redusert syntese av plasmaproteiner, kan forholdet mellom fritt og bundet legemiddel endres. Måling av totalkonsentrasjon av legemiddel (fritt og bundet) kan derfor være villedende, siden det er konsentrasjonen av fritt legemiddel som er viktigst for effekten. Problemet er størst for legemidler med høygradig binding til plasmaproteiner. De fleste legemidler som elimineres uforandret via nyrene kan gis i vanlige doser dersom stoffene ikke har metabolske- eller andre bivirkninger som kan forverre encefalopati eller utløse leverkoma (1,2).
Et standard oppslagsverk anbefaler benzodiazepinene oxazepam og lorazepam som førstevalgspreparater ved behov for sedasjon hos pasienter med leversykdommer, mens en annen forfatter i tillegg nevner temazepam (3,4). Disse benzodiazepinene gjennomgår ikke en mikrosomal oksidering før de glucuronideres. I Norge er det kun oxazepam som er markedsført.
Hos pasienter med viral hepatitt eller levercirrhose, ble halveringstiden for diazepam fordoblet mens halveringstiden for lorazepam var uforandret (4).
To artikler diskuterer bruk av neuroleptika hos leversyke pasienter, og gjør oppmerksom på at fentiaziner kan framprovosere alvorlig ikterus (hyppighet: 0,5-1%). Av disse vil omlag 90% oppleve prodrom i form av kvalme, oppkast, feber og eksantem. Økt levertoksisitet hos i utgangspunktet leversyke pasienter er ikke dokumentert, og hepatotoksisiteten av fentiazinene er ikke dose-relatert. Årsaken til leverskadeligheten av fentiaziner er ikke sikkert avklart. Vanligvis er symptomene forbigående, men mer alvorlige og langtrukne forløp er observert (4,5).
Haloperidol kan forårsake kolestase, men incidensen anses å være lav (ca. 0,2%) (4,5).
Det foreligger et fåtall enkeltrapporter om hepatotoksisiteten av benzodiazepiner (5).
En liten artikkel drøfter retningslinjer for sedasjon og behandling av delirium tremens hos pasienter med hepatisk encefalopati (6). Forfatterne anbefaler å unngå benzodiazepiner hos forvirrete pasienter fordi substansene mangler antipsykotisk aktivitet, og muligens gir en forverring av pasientens mentale situasjon. I slike situasjoner anbefaler forfatterne å bruke fentiaziner eller butyrofenoner på grunn av deres antikonfusoriske virkning. Selv om disse substansene kan gi CNS-depresjon og ortostatisk hypotensjon, er incidensene av slike bivirkninger lave, spesielt når en unngår høye doser. Forfatterne anbefaler haloperidol som førstevalg fordi substansen har en svak antikolinerg effekt og er lite epileptogen. Utover dette har haloperidol en mindre uttalt tendens til å forårsake kardiovaskulære problemer enn klorpromazin (6).
KONKLUSJON
Et standard oppslagsverk anbefaler å bruke benzodiazepiner som ikke blir metabolisert via mikrosomal oksydering i leveren for sedasjon av pasienter med leversykdom. Oxazepam er det eneste preparatet som er markedsført i Norge. Dersom pasienten er forvirret eller dersom det er sannsynlig at det foreligger en eksaserbasjon av hepatisk enefalopati, er det holdepunkter for å bruke haloperidol som førstevalg.
Med tanke på økt fare for utvikling av en alvorlig respirasjonsdempning eller hepatisk koma i denne pasientgruppen, anbefales det generelt å begynne med en lav dosering og avvente klinisk respons. Det kan i tillegg være aktuelt å kontrollere legemiddelkonsentrasjonen i serum.
Leverparametre bør monitorereres tett. Ved utvikling av manifeste tegn til leversvikt med redusert INR, lav albumin/prealbumin og tegn til okkulte/ manifeste gastrointestinale blødninger, bør behadlingen skje i samarbeid med en gastroenterolog.
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2001: 1185-1186.
- Fauci et al, editors. Harrison`s Principles of Internal Medicine 1998. 14 th edition: 416.
- Speight TM, Holford NHG, editors. Avery`s Drug Treatment 1997. 4th ed.: 1010-2.
- Ananth J. Hepatic Disease and Psychiatric Illness: Relationships and Treatment. Psychother Psychosom 1994; 62: 146-59.
- Holt C et al. Hepatotoxicity of anesthetics and other central nervous system drugs. Gastro Clin N Am 1995; 24: 853-74.
- Pillans PI et al. Drug therapy in patients with hepatic encephalopathy - suggested guidelines for sedation and treatment of delirium tremens. SA Med J 1984; 66: 711.