Legemidler og levertoksisitet
Fråga: En 50 år gammel kvinne utviklet kløe under behandling med esomeprazol (Nexium®). Dette ble tolket som en bivirkning av esomeprazol, og behandlingen ble seponert. Pasienten fikk hydroxizin (Atarax®) mot kløen, og kunne seponere dette etter 4 dager. Hun bruker nå kun et østrogen-progestogen kombinasjonspreparat (Kliogest®).
Omlag 4 uker etter seponering av Nexium® utviklet pasienten cholestase med bilirubin på 150 mikromol/l, ALP 1500 U/l, ALAT 100 U/l og forhøyet gamma GT. Andre årsaker til de patologiske leverprøvene er utelukket. Legen spør om dette kan være legemiddelindusert?
Svar: Det er beskrevet leverbivirkninger av mer enn 800 ulike legemidler, men bare for en liten del av disse er årsakssammenhengen veldokumentert. Det er dokumentert at 2-5% av alle tilfeller av icterus, omlag 10% av alle sykehusinnleggelser under diagnosen akutt hepatitt og opptil 30% av alle tilfeller av akutt leversvikt er legemiddelutløst. Isolert stigning av leverenzymnivå uten kliniske symptomer er en vanlig bivirkning for et stort antall legemidler, men risikoen for alvorlig leverskade er likevel lav (1).
Et legemiddel kan forårsake leverskader via flere ulike mekanismer. Med bakgrunn i patogenesen deles leverbivirkninger vanligvis inn i toksiske reaksjoner, idiosynkratiske immunologiske (allergiske) og idiosynkratiske metabolske reaksjoner (1).
Den mest praktiske metoden for å diagnostisere en mulig leveraffeksjon, er å måle konsentrasjonen av leverenzymer i serum. Siden det ikke finnes noen biokjemiske mønstre som er spesifikke for en legemiddelutløst leveraffeksjon, bør man alltid tenke på bruk av legemidler som en mulig forklaring hos en pasient med forhøyde konsentrasjoner av leverenzymer.
DEFENISJONER En leverskade defineres som hepatocellulær ved en serumkonsentrasjon av ALAT på mer enn to ganger øvre grense i referanseområdet, eller hvis serumkonsentrasjonen av ALAT og ALP er høyere enn to ganger øvre grense og forholdet mellom ALAT økningen og ALP økningen er over fem (1).
En leverskade defineres som cholestatisk hvis serumkonsentrasjonen av ALP er over to ganger øvre grenseverdi, eller hvis både ALAT og ALP er høyere enn to ganger denne grensen og forholdet mellom ALAT økningen og ALP økningen er mindre enn to (1).
En leverskade defineres som blandet ved en ALAT/ALP ratio mellom to og fem, samtidig som både ALAT og ALP er mer enn to ganger øvre grenseverdi (1).
Ved ALAT- og/ eller ALP mindre enn to ganger øvre grenseverdi, brukes vanligvis betegnelsen forhøyede leverenzymkonsentrasjoner i stedet for leverskade.
Andre leverenzymer som ASAT, LD og gamma GT har begrenset diagnostisk verdi, men kan gi tilleggsinformasjon om skadetypen og skadeomfanget. Måling av konjungert bilirubin og totalbilirubin i serum kan også være til hjelp i visse situasjoner (1).
Seponering av et legemiddel er ikke nødvendig når økningen er liten, eller så lenge pasienten ikke har symptomer på leversykdom eller har forhøyede bilirubinverdier i tillegg. For å bestemme årsakssammenhengen med sikkerhet kan det være ønskelig å gjennomføre en provokasjonstest. Om en slik test er hensiktsmessig må vurderes i hvert enkelt tilfelle (1).
Noen legemidler kan gi en forsinket utvikling av en leverskade (1-3). Likedan kan det ta flere måneder før leveren restitueres, og i noen tilfeller kommer det ikke til en restitutio ad integrum.
LEGEMIDDELINDUSERT CHOLESTASE
I en oversiktsartikkel er legemiddelindusert cholestase inndelt i følgende kategorier:
1. Cholestase uten hepatitt.
2. Cholestase med hepatitt.
3. Cholestase med gallegangsskader.
4. Legemiddelindusert "vanishing bile duct syndrome" (VBDS).
5. Legemiddelindusert skleroserende kolangitt.
CHOLESTASE UTEN HEPATITT Cholestase uten hepatitt begynner ofte med prodromi som kvalme, trøtthet, inappetens, gjerne 2-3 måneder etter behandlingsstart. I sykdomsforløpet plages pasientene med alvorlig pruritus. Pasienten er ikterisk, men pleier ikke å ha stigmata av kronisk leversykdom. Serumkonsentrasjonen av ALP ligger ofte mer enn 3 ganger over øvre grenseverdi. ALAT er hyppig bare transient forhøyet med en økning som sjelden overstiger 3-5 ganger øvre grenseverdi. Konjungert bilirubin kan være forhøyet, men sjelden over 200 µmol/l (2). Representativt for denne gruppen er østrogenindusert cholestase. Det er store variasjoner i forekomst av østrogen indusert cholestase mellom ulike etniske grupper. Det er derfor sannsynlig at genetisk faktorer predisponerer for sykdomsutviklingen. Den høyeste insidensen finner man blant annet i skandinaviske land (1:4000 per eksponerte kvinne i forhold til 1:10 000 i andre områder).
Halvparten av alle kvinner med benign svangerskapscholestase i anamnesen utvikler cholestase ved senere bruk av orale antikonseptiva. Symptome pleier å debutere 2- 3 måneder etter behandlingsstart, men kan også komme så sent som etter 9 måneder. Tilbakegang av symptomene ses vanligvis innenfor noen dager eller uker, men enkelte tilfeller av utvikling til en kronisk cholestase beskrevet (2).
CHOLESTASE MED HEPATITT I tillegg til stasen finner man parenchymalinflammasjon. Symptomdebuten er vanligvis 1-6 uker etter behandlingsstart. Prodromi er influensalignende symptomer som er etterfulgt av anoreksi, oppkast, abdominalsmerter i høyre øvre kvadrant, ikterus og pruritus. Det kliniske bildet kan ligne symptomer av en akutt cholangitt. Omlag 70% av pasientene har ALP mer enn 3 ganger øvre grenseverdi, og i tillegg finner man ofte moderat økning av ALAT (2-5 ganger øvre grenseverdi). Restitutio ad integrum skjer vanligvis innen 3 måneder etter behandlingsstopp, men langtrukne forløp er beskrevet (2). Legemidler som kan være årsak til denne typen leverskade er blant annet klorpromazin, amoxycillin-clavulansyre, makrolider og flukloxacillin.
CHOLESTASE MED GALLEGANGSSKADER Histologisk finner man lesjoner av de små, interlobulære galleganger i kombinasjon med inflammasjon og periportale infiltrater. Det kliniske bildet domineres av feber, ikterus og hepatomegali, som kan minne om en akutt cholangitt. Ingen av de medikamentene den aktuelle pasienten brukte er omtalt i forbindelse med slik leveraffeksjon (2).
Pasienter som har opplevd slike bivirkninger kan utvikle "vanishing bile duct syndrome (VBDS)", som er karaktersiert ved gradvis destruksjon av intrahepatiske galleganger. Mer en 30 medikamenter som kan forårsake VBDS er hittil registrert, og ett av disse er østradiol. Klinisk og laboratoriekjemisk ligner VBDS en primær biliær cirrhose, men AMA (anti-mitokondrialt antistoff) er negativt. Pasienten har ofte vært ikterisk i mer enn seks måneder. Histologisk finner man cholestase og reduksjon av interlobulære galleganger. Fibrose er mindre hyppig, men overgang til biliær cirrhose er beskrevet. Gradvis bedring ser man gjerne etter flere måneder og opptil to år, men leversvikt kan utvikles. Patogenesen av VBDS er ikke kjent (2).
ESOMEPRAZOL I produktomtalen for esomeprazol er det angitt at substansen kan gi økt serumkonsentrasjon av leverenzymer, encefalopati hos pasienter med eksisterende alvorlig leversykdomk, hepatitt med eller uten gullsott og leversvikt (4). Vi har vært i telefonisk kontakt med produsenten, og skal få tilsendt relevant litteratur. Disse ettersendes når de foreligger.
ØSTRADIOL Kliogest® inneholder østradiolhemihydrat, tilsvarende 2 mg østradiol og noretistosteronacetat. I produktomtalen er det anført at preparatet kan være årsak til cholelithiasis, men at dette er sjelden (5). I en oversiktsartikkel blir det hevdet at østrogener i doser som brukes ved hormonsubstitusjonsterapi ikke anses å være cholestasefremkallende (2). Dette utsagnet står altså i motsetning til informasjonen i produktomtalen. Dokumentasjon om levertoksisitet av østrogen-progesteron kombinasjonspreparater fra en elektronisk database vedlegges (6).
HYDROXYZIN Ved gjennomgang av relevant litteratur fant vi ingen rapporter om hepatotoksiske bivirkninger av hydroxyzin (7-10).
KONKLUSJON Det er dokumentert at symptomer på leverskade etter bruk av et legemiddel kan debutere etter at legemiddelet er seponert. En hepatotoksisk reaksjon av esomeprazol kan derfor ikke utelukkes. Østradiol kan i sjeldne tilfeller gi cholelithiasis.
Referenser:- Spigset O. Legemiddelutløste leverskader. Tnlf 1998; 18 (118): 2805-8.
- Chitturi S, Farrell GC. Drug-induced cholestasis. Seminars in Gastrointestinal Disease 2001. 12 (2): 113-24.
- Kaplowitz N. Drug-induced liver disorders: Implications for drug development and regulation. Drug Safty 2001; 24: 483-90.
- Felleskatalog 2001: 1109-12.
- Felleskatalog 2001: 841-2.
- Drugdex® System. Drug consult. Contraceptives, combination. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol.108 expires 4/2001.
- Felleskatalog 2001: 135.
- Fong DG et al. Cetirizine-induced Cholestasis. J Clin Gastroenterol 2000; 31 (3): 250-3.
- Harrison`s Principles of Internal medicine. 14th ed.: 427.
- Drugdex® System. Drug consult. Hydroxyzine. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol.108 expires 4/2001.