Bivirkning ved generisk bytte av brimonidin øyedråper
Fråga: Spørsmål fra farmasistudent i praksis på apotek: En kvinne på 80 år kom på apoteket med resept på Alphagan (brimonidin) øyedråper 2 mg/ml. Hun fikk utlevert det generiske preparatet Brimoratio (brimonidin) 2 mg/ml øyedråper og ble skikkelig dårlig; rød på begge øynene og veldig døsig, slik at hun sovnet av rett etter at hun tok medisinen. Hva kan være årsaken til en så kraftig reaksjon på Brimoratio, når pasienten ikke opplever bivirkninger ved bruk av Alphagan?
Svar: Bivirkninger av brimonidin
Brimonidin er en adrenerg alfa-2 reseptoragonist som senker intraokulært trykk hos pasienter med åpenvinkelglaukom eller okulær hypertensjon. I følge de norske godkjente preparatomtalene er døsighet samt okulær irritasjon med blant annet svie og kløe oppgitt som svært vanlige (>1/10) bivirkninger av både Alphagan og Brimoratio (1).
Brimonidin absorberes til en viss grad systemisk etter oftalmisk administrasjon, men farmakokinetiske studier mangler (2). Preparatomtalene angir at Cmax, AUC og tilsynelatende halveringstid for brimonidin er lik hos eldre (forsøkspersoner på 65 år og eldre) etter en enkeltdose sammenlignet med unge voksne, noe som antyder at den systemiske absorpsjonen og eliminasjonen ikke påvirkes av alder. Basert på data fra en 3–måneders klinisk studie som omfattet eldre pasienter, var den systemiske eksponeringen for brimonidin svært lav. Detaljer rundt denne studien er ikke nærmere spesifisert (1).
Brimoratio og Alphagan
Det er ingen kvalitative forskjeller i sammensetning mellom Brimoratio og Alphagan (1). Kvantitative forskjeller i hjelpestoffer og konserveringsmidler kan imidlertid ikke utelukkes.
Brimoratio og Alphagan står på Legemiddelverkets bytteliste, og anses dermed å være både bioekvivalente og medisinsk likeverdige (3). Generiske legemidler anses å være bioekvivalente dersom 90 % konfidensintervall for forholdet mellom gjennomsnittsverdiene av AUC, Cmax eller Tmax for originalt og generisk preparat ligger innenfor 0,8–1,25. I spesielle tilfeller kan en bygge på annen dokumentasjon for å fastslå likeverdighet (4).
Legemiddelverket har vurdert at Brimoratio og Alphagan er bioekvivalente. Det er imidlertid noen variabler som bidrar til at det ikke helt kan utelukkes at enkelte pasienter opplever to generiske preparater som forskjellige. For eksempel kan et preparat ha en biotilgjengelighet eller maksimal serumkonsentrasjon i nedre del av det godtatte intervallet mens det andre ligger i øvre del. I tillegg kan preparater ha samme biotilgjengelighet, men forskjellig oppløsningshastighet og serumkonsentrasjonsprofil med ulike konsentrasjonstopper. Hos de aller fleste pasientene vil ikke dette være klinisk relevant, og studier på innrapporterte meldinger om mistenkte bivirkninger ved generisk substitusjon viser at likeverdig bytte ikke ser ut til å representere et sikkerhetsproblem. Mange av de meldte bivirkningene kan være knyttet til usikkerhet hos pasienten på grunn av byttesituasjonen, placebo- og noceboeffekter, og/eller et naturlig forløp av sykdommen i stedet for reelle forskjeller mellom preparatene (5,6). Det kan også tenkes at forhold rundt selve administrasjonen av øyedråpene kan være av betydning for hvor mye legemiddel som faktisk blir applisert på øyet, for eksempel hvis emballasjen ikke er helt lik.
Vi har ved søk i den norske bivirkningsdatabasen funnet èn tidligere rapport der en pasient fikk bivirkninger ved bytte fra Alphagan til Brimoratio. Svimmelhet oppstod samme dag som byttet ble foretatt, og vedvarte til Brimoratio ble seponert 7 dager senere (7).
KONKLUSJON
Det er ikke forventet at generisk bytte fra Alphagan til Brimoratio skal gi bivirkninger. Symptomene som beskrives i dette tilfellet er kjente bivirkninger av virkestoffet brimonidin, men vi kan likevel ikke helt utelukke at de er relatert til det generiske byttet. Vi oppfordrer om at tilfellet meldes som mistenkt bivirkning til RELIS.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Alphagan (Sist oppdatert 4.september 2013), b) Brimoratio (Sist oppdatert 19. februar 2013). http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok
- Micromedex® 2.0 (electronic version). Brimonidine (Drugdex System). http://www.micromedexsolutions.com/ (Lest: 31. Januar 2014).
- http://www.legemiddelverket.no/Nyheter/Blaa_resept_og_pris/Sider/Byttelisten-per-1.februar-2014.aspx (Lest: 3. februar 2014)
- http://www.legemiddelverket.no/Blaa_resept_og_pris/medisinbytte_i_apotek/Hvordan-kommer-et-legemiddel-paa-byttelisten/Sider/Krav-til-likeverdighet-og-byttbarhet.aspx (Lest: 3. februar 2014)
- Reppe LA, Stenberg-Nilsen H et al. Bivirkninger ved generisk bytte i Norge i 2005. Tidsskr Nor legeforen 2008; 128(23): 2696-700.
- RELIS database 2013; spm.nr. 3131, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
- Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen, søk 3. februar 2014.