Frågedatum: 2014-02-19

RELIS database 2014; id.nr. 3408, RELIS Nord-Norge

Zoledronsyre og risiko for osteonekrose i andre bein enn kjevebein

Fråga: Henvendelse fra revmatolog: Vi har en pasient med leddgikt, som utviklet abscess i bursa olecrani. Det er planlagt operativ behandling i de nærmeste dagene. MR ble tatt og utelukket osteomyelitt, det er heller ikke kommunikasjon med albueleddet.

Pasienten har osteoporose og vi tenkte å gå i gang med Aclasta (zoledronsyre). Er infeksjon kontraindikasjon for Aclasta-behandling? Er det risiko for osteomyelitt-utvikling i bein som er i nærheten av betente bursa? Vi vet at man skal ha sanerte tenner før man gir Aclasta grunnet fare for kjevenekrose. Hvordan er det med operativ behandling/ sårtilheling ved Aclasta-behandling? Bør vi vente med å gi Aclasta til det er gått noen uker etter operasjonen?

Svar: Bruk av bisfosfonater hos den aktuelle pasienten
Infeksjon er ikke angitt som en kontraindikasjon for bruk av bisfosfonater, men lokal infeksjon, inkludert osteomyelitt, er en risikofaktorer for osteonekrose i kjeven. Før oppstart, er det som spørsmålsstiller også angir, anbefalt forbyggende tannbehandling hos pasienter med risikofaktorer for osteonekrose. Dersom mulig bør disse pasientene unngå invasive tannprosedyrer mens de behandles med bisfosfonater (1). Vi har ikke funnet noen offisielle anbefalinger i forhold til oppstart eller bruk av bisfosfonater hos pasienter med ekstraorale infeksjoner og/eller -kirurgi. Vi har heller ikke funnet dokumentasjon på om bisfosfonater kan gi økt risiko for osteomyelitt i bein i nærheten av betente bursa. Bisfosfonater kan muligens føre til forsinket tilheling av bein, men vi har ikke funnet dokumentasjon på om bisfosfonater generelt kan gi forsinket (sår-)tilheling. Det foreligger som nevnt nedenfor noen få kasuistikker som antyder at bisfosfonater også kan indusere/bidra til osteonekrose i ekstraorale bein, og det er således trolig tilrådelig å vente med oppstart med Aclasta til noen uker etter operasjon. Til sammenligning anbefales oppstart med Aclasta to eller flere uker etter en hofteoperasjon hos pasienter med nylig lavtraume hoftefraktur (1). Et annet moment er at en del pasienter kan få plagsomme bivirkninger den første tiden etter administrasjon av Aclasta, som for eksempel feber, myalgi, influensalignende symptomer, artralgi og hodepine (1). Dette antas å være spesielt ugunstig for en pasient i rekonvalesens etter operasjon.

Nedenfor følger en kort gjennomgang av dokumentasjon for bisfosfonatindusert osteonekrose i kjevebein samt andre bein.

Bisfosfonater og osteonekrose i kjeven
Osteonekrose i under- eller overkjeven er en kjent bivirkning ved bruk av bisfosfonater. De fleste rapportene gjelder kreftpasienter behandlet med høye intravenøse doser av bisfosfonater, men tilfeller er også rapportert hos pasienter med osteoporose behandlet med perorale bisfosfonater. Selv om forekomsten ved osteoporosebehandling er betydelig lavere enn ved kreftbehandling, ser det ut til å være en tidsavhengig og doseavhengig kumulativ økning i risiko ved langvarig bruk. Insidensen angis å være 0,09-0,34 % ved bruk av orale bisfosfonater og 6,6-9 % ved intravenøs bruk av bisfosfonater i forbindelse med malign sykdom. Osteonekrose i kjeven ses ofte i sammenheng med tannekstraksjon/-kirurgi og/eller lokale infeksjoner (inkludert osteomyelitt), men har også oppstått uten forutgående tanninngrep. Kreftdiagnose, kjemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider og dårlig munnhygiene er andre risikofaktorer for utvikling av bisfosfonatindusert osteonekrose i kjeven. Latenstiden har variert fra 9 til 50 måneder. Patogenesen for osteonekrosen er mest sannsynlig forstyrrelse av kjevebenets fysiologiske remodellering og/eller tilheling. Den eksakte mekanismen er uavklart men er trolig sammensatt, og antas blant annet å involvere nedsatt blodgjennomstrømning til bein, redusert produksjon av ekstracellulære matriksproteiner, påvirkning på osteogene celler og fibroblaster, samt redusert levedyktighet av orale keratinocytter (2-9).

Bisfosfonater og osteonekrose eller osteomyelitt i andre bein enn kjevebein
Kunnskapen om hvorvidt bisfosfonater kan forårsake osteonekrose andre steder i kroppen er sparsom. Det er svært mange artikler som omtaler osteomyelitt og osteonekrose i kjeven, og det er vanskelig å finne artikler som omtaler ekstraoral affeksjon. Vi har imidlertid funnet enkelte kasuistikker hvor forfatterne mistenker en sammenheng mellom bruk av bisfosfonater og utvikling av osteonekrose eller osteomyelitt i andre bein enn kjevebein:

En 54 år gammel kvinne med osteoporose fikk påvist osteonekrose i hele det proksimale karpalbeinet i høyre håndledd etter å ha fått to årlige infusjoner med Aclasta (zoledronsyre). Hun hadde da hatt smerter i over et år, med symptomdebut 3 måneder etter første injeksjon. Hun hadde ikke gjennomgått noe traume i dette området, og eneste kjent risikofaktorer for osteonekrose var at hun røykte (3).

En 51 år gammel kvinne med brystkreft med beinmetastaser fikk påvist bilateral symmetrisk osteonekrose i begge beina med affeksjon av både skinnebein og lårbein. Hun hadde fått seks månedlige intravenøse doser med zoledronsyre 4 mg, samt palliativ strålebehandling i øvre del av ryggen. Hun hadde ingen historikk på traume i aktuelle områder, og hadde ikke brukt glukokortikoider (4).

En 54 år gammel kvinne med brystkreft med beinmetastaser fikk først osteonekrose i kjevebeinet i etterkant av en tanntrekking. Pasienten hadde brukt zoledronsyre 4 mg månedlig i 16 måneder. Zoledronsyre ble seponert, men over 2 år senere ble det påvist osteonekrose også i den ene tommelen. Forfatterne spekulerer i om bisfosfonatinduserte beinskader potensielt kan bli permanente og klinisk synlig først flere år etter seponering (5).

Minst 5 tilfeller med osteonekrose i ørekanalen mistenkt utløst av bisfosfonatbehandling er beskrevet i litteraturen. Fire av pasientene hadde brukt intravenøs bisfosfonat (pamidronsyre og/eller zoledronsyre) i forbindelse med malign sykdom, mens en pasient hadde brukt alendronsyre peroralt mot osteoporose. Latenstiden var lang i alle tilfellene, fra 5-11 år. To av pasientene hadde gjennomgått kirurgi i affisert øre forut for osteonekrosen. De øvrige pasientene, inkludert pasienten med osteoporose, hadde ingen kjent øretraume. Forfatterne spekulerer imidlertid i om mikrotraumer som følge av komprimert/ retinert ørevoks og/eller hyppig bruk av bomullspinner for å fjerne ørevoks kan ha hatt betydning (6-8).

Et par artikler beskriver også to pasienter med henholdsvis osteomyelitt i temporalbeinet og osteonekrose i kjevebein samt skallebasen. Begge hadde myelomatose og fått behandling med zoledronsyre (9, 10).

Det kan for øvrig nevnes at det i en retrospektiv gjennomgang av 22 bisfosfonatbehandlede pasienter med myelomatose og osteonekrose i kjeven er det nevnt at 4 pasienter også hadde avaskulær nekrose i hoften. Pasientene hadde imidlertid også brukt glukokortikoider (11).

Osteonekrose i kjevebein versus øvrige bein
Bakteriebelastningen i munnhulen er høy, noe som sammen med mekanisk stress blant annet i forbindelse med tannpussing og tygging og større traumer i forbindelse med tannkirurgi gjør kjevebeinene spesielt utsatt for bisfosfonatindusert osteonekrose. Forfattere av de ovenfor nevnte kasuistikkene spekulerer i om bisfosfonatindusert osteonekrose er et systemisk fenomen som også kan affisere ekstraorale bein. Potensielt vil dette kunne opptre hyppigere som følge av lengre levetid for pasientene og mer langvarig bisfosfonatbehandling, i tillegg til medisinens lange biologiske halveringstid. Enkelte forfattere angir at klinikere bør være oppmerksom på denne bivirkningen hos pasienter på langtidsbehandling med bisfosfonater, og at traumer inkludert kirurgi på bein, uansett sted i kroppen, om mulig bør unngås (3-9).

KONKLUSJON
Det er publisert noen få kasuistikker på osteonekrose i andre bein enn kjevebein. Selv om det ikke foreligger noen offisielle anbefalinger i forhold til oppstart eller bruk av bisfosfonater hos pasienter med ekstraorale infeksjoner og/eller kirurgi anser vi det som tilrådelig at man i dette tilfellet venter noen uker etter operasjonen med å starte opp med zoledronsyrebehandling. Til sammenligning anbefales oppstart med Aclasta to eller flere uker etter en hofteoperasjon hos pasienter med nylig lavtraume hoftefraktur.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aclasta. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 19. februar 2014).
2. RELIS database 2008 spm.nr. 2689, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
3. Didden K, De Smet L et al. Avascular necrosis of the proximal carpal row of the wrist. A possible complication of bisphosphonate administration. Chir Main 2012; 31(6): 355-7.
4. Gupta S, Jain P et al. Zoledronic acid induced osteonecrosis of tibia and femur. Indian J Cancer 2009; 46(3): 249-50.
5. Longo R, Castellana MA et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw and left thumb. J Clin Oncol 2009; 27(35): e242-3.
6. Salzman R, Hoza J et al. Osteonecrosis of the external auditory canal associated with oral bisphosphonate therapy: case report and literature review. Otol Neurotol 2013; 34(2): 209-13.
7. Froelich K, Radeloff A et al. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the external ear canal: a retrospective study. Eur Arch Otorhinolaryngol 2011; 268(8): 1219-25.
8. Polizzotto MN, Cousins V et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the auditory canal. Br J Haematol 2006; 132(1): 114.
9. Phillips JM, Thibodeaux JD et al. Skull base osteomyelitis and bisphosphonate use in multiple myeloma: report of two cases and literature review. Laryngoscope 2010; 120 Suppl 4: S175.
10. Khan AM, Sindwani R. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the skull base. Laryngoscope 2009;19(3):449-52.
11. Badros A, Weikel D et al. Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: clinical features and risk factors. J Clin Oncol 2006; 24(6): 945-52.