Frågedatum: 2014-02-28

RELIS database 2014; id.nr. 3420, RELIS Nord-Norge

Nitroglycerinsalve til barn med forstoppelse

Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: Et apotek har fått inn en resept på nitroglycerin (Rectogesic) salve til et lite barn som plages med anal sårhet og smerter på grunn av treg avføring. Dose og behandlingstid er ikke angitt. Har RELIS opplysninger om bruk av nitroglycerin salve til barn?

Svar: Rektal nitroglycerin ved anal fissur Ett gram Rectogesic rektalsalve inneholder 4 mg glyseroltrinitrat (=0,4 %). Glyseroltrinitrat har cirka 50 % biotilgjengelighet ved rektal applikasjon. Indikasjonen er lindring av smerter assosiert med kroniske anal fissurer (sprekker eller rift i huden ved endetarmsåpningen, særlig vondt ved avføring). I følge preparatomtalen bør preparatet brukes etter at tradisjonell behandling av akutte symptomer på anale fissurer ikke har lykkes. Preparatet er ikke undersøkt hos barn og veiledende dosering er angitt ved bruk hos voksne. I de kliniske studiene der Rectogesic har vært forsøkt hos pasienter med anale fissurer har preparatet vist effekt på opplevd smerte, men ikke på tilheling av sår (1). I følge oppslagsverket UpToDate er rektal applikasjon av salve med glyseroltrinitrat et behandlingsalternativ hos voksne som ikke kommer til mål med behandling med laksantia (2). Glyseroltrinitrat vil gi frigivelse av nitrogenmonoksid (NO) som virker avslappende på indre analsfinkter. Hypertoni i indre analsfinkter kan redusere blodgjennomstrømningen og forårsake iskemi og analfissurer og NO vil gi ha en avslappende effekt på denne muskelen(1).

I følge generell veileder for pediatri utarbeidet av Den norske barnelegeforeningen kan langvarig oppsamling av avføring i rektumampullen føre til en ond sirkel med uttørring av avføring, smertefull defekasjon og nedsatt følsomhet for oppfylling av ampullen. Det kan føre til analfissurer, analirritasjon og hemorroider. Mål for behandling er vanligvis tom rektum som vil gi signal om avføringstrang når fyllt med avføring. Det angis at behandling kan ta lang tid da paradoksale kontraksjoner av ytre sphinkter først forsvinner etter flere måneder med behandling. Behandling med smertelindrende salve med innhold av glyseroltrinitrat er ikke nevnt her (3).

Studier på barn
I en Cochraneutredning fra 2012 gjør forfatterne en gjennomgang av legemiddelbehandling(blant annet glyseroltrinitratsalve) for anal fissur hos barn og voksne. Her angis at det anale fissurer hos barn muligens har en annen patofysiologi enn hos voksne, og det er en av grunnene til at kirurgi i mindre grad har vært benyttet på barn. Frem til nylig har laksantia vært hovedbehandlingen hos barn, men i senere tid har også annen behandling vært forsøkt. Bakgrunnen er blant annet at dersom en ikke behandler den anale fissuren kan tilstanden bli kronisk (>4-6 uker varighet) (4).

Cochraneutredningen refererer til 4 randomiserte studier som har undersøkt bruk av glyseroltrinitratsalve hos barn. Konklusjonen til forfatterne av utredningen er at behandling med glyseroltrinitratsalve hos barn kan forsøkes med en sannsynlighet for kurering som er marginalt signifikant bedre enn placebo. Imidlertid angis det at signifikansen bortfaller dersom en studie med metodologiske svakheter (lav tilhelingsfrekvens med placebo), ekskluderes (4). Vi gir nedenfor en kort oversikt over de 4 studiene inkludert i Cochraneutredningen. Generelt er dose (mengde krem) noe dårlig beskrevet i alle studiene, selv om noen gjør bedre rede for dette enn andre.

Studien til Tander og medarbeidere inkluderte 65 barn med anal fissur randomisert til behandling med 0,2 % glyseroltrinitratsalve, 10 % lidokain salve, eller placebo. Av de 31 barna i glyceroltrinitratgruppen varierte alderen fra 4,5 måneder til 9 år, med median alder på 3 år). Salvene ble påsmurt distal del av analkanalen 2 ganger daglig og pasientene ble fulgt i 8 uker. Barna ble behandlet med laktulose om nødvendig. Forfatterne angir at gruppen behandlet med glyseroltrinitrat opplevde en signifikant bedre tilheling enn i de to andre gruppene. Forfatterne oppgir at ingen av pasientene opplevde hodepine i løpet av studien, men et av barna behandlet med glyseroltrinitrat fikk fekal inkontinens. Forfatterne setter dette i sammenheng med at glyseroltrinitrats relakserende virkning på lukkemuskulaturen, og angir at opphold i behandlingen med glyeroltrinitrat i en periode på 2 uker bedret dette.

I studien til Kenny og medarbeidere ble 40 barn med anal fissur og smerter ved avføring randomisert til behandling med 0,2 % glyseroltrinitrat krem eller placebo i 6 uker med påsmøring 2 ganger daglig. Blant 20 barn i glyceroltrinitratgruppen (13 fullførte) varierte alderen fra 0,7 til 6,2 år (gjennomsnittsalder 4,5 år). Pasientene ble ukentlig fulgt opp av sykepleier via telefon. Doseringen for barn i alderspennet 1-5 år var 0,3 g salve (=3 cm) 2 ganger daglig. Det ble også forklart at kremen ikke skulle smøres intraanalt men på utsiden. Alle barna med behov fikk optimal behandling med laktulose og/eller senna. Forfatterne fant ingen forskjell i effekt på tilheling av fissur mellom glyceroltrinitrat og placebo. Smertenivå hadde imidlertid blitt signifikant redusert i begge gruppene ved studieslutt. Forfatterne spekulerer i en positiv effekt av oppfølging av sykepleier i behandlingsperioden, og rapporterer blant annet at ikke optimal og misforstått bruk av laksantia ble korrigert. I tillegg spekulerer forfatterne i om behandling med glyseroltrinitratsalve hos barn muligens ikke fungerer like godt som hos voksne, da barn lettere tillærer seg en mistilpasset respons på smerter ved avføring som ikke like lett lar seg l påvirke av farmakologisk intervensjon. Det ble ikke rapportert om hodepine hos noen av gruppene, men 3 barn behandlet med glyseroltrinitrat fikk henholdsvis kolikksmerter, utslett og forkjølelsessymptomer. I konklusjonen diskuterer forfatterne om grunnen til at de ikke kan replisere dataen i studien til Tander kan være at det i den andre studien ikke var kontrollert for effekten av laksantia (6).

I en ikke-blindet studie randomiserte Sönmez om medarbeidere 102 barn i 4 grupper til behandling med 0,2% glyseroltrinitrat (22 barn fullførte, aldersspenn 3 måneder-13 år), Emlasalve, lidokainsalve 0 % eller placebo med påsmøring 2 ganger daglig i 8 uker. Alder for de 22 barna i glyceryltrinitratgruppen varierte fra 3 måneder til 13 år (gjennomsnittsalder 3 år). Laktulose ble forskrevet til 82/91 barn. Etter 10 dager hadde en høyere andel av barna i glyceroltrinitratgruppen og Emlagruppen opplevd bedring sammenlignet de to andre gruppene. Etter 8 uker var 91% av pasientene behandlet med glyseroltrinitrat og 76 % av pasientene behandlet med Emlasalve symptomfrie. I placebogruppen var bare 10 % symptomfrie. Bivirkninger rapportert med glyseroltrinitrat var 1 tilfelle av lokal hudirritasjon, 2 tilfeller med økt blodtilstrømminng som ikke er nærmere beskrevet, 1 tilfelle av hudkløe, samt 1 tilfelle med fekal inkontiens. Forfatterne konkluderer med at glyseroltrinitrat fungerer som behandling også hos barn (7). Dette er studien som ved eksludering i Cochraneutredningen fører til bortfall av statistisk signifikans av behandling med glyseroltrinitrat hos barn.

Den fjerde studien omtalt i Cochraneutredningen er bare publisert i form av et abstract, og vi har derfor lite kjennskap til detaljene i studien. I denne studien er det imidlertid også brukt 0,2 % glyseroltrinitratsalve. r (8).

En femte studie vi har funnet sammenligner effekten av to konsentrasjoner av glyseroltrionitratsalve, 0,05 % og 0,1 %, hos 15 barn (alder 3-14 år) med kronisk anal fissur. Alle barna var tidligere behandlet med laksantia. Her ble det brukt 1 cm krem uavhengig av alder, noe som tilsvar henholdsvis 50 mg og 100 mg glyseroltrinitrat. Salven ble applisert distalt i endetarmen. Barna ble behandlet i 8 uker og 13/15 barn ble samtidig behandlet med laksantia. Ett barn i hver gruppe opplevde hodepine i løpet av første behandlingsuke. Forfatterne angir at begge styrkene av glyseroltrinitrat så ut til å ha effekt (selv om det ikke er sammenlignet med placebo). Samtidig angir de at tidligere studier har vist at anal fissur også har spontan tilbakegang uten behandling, men i denne studien hadde barna hatt anal fissur i lengre tid (median 9 måneder)før inkludering i studien, noe som etter deres mening reduserer sannsynligheten for spontan tilheling. Forfatterne konkluderer med at rektal applisert glyseroltrinitratsalve kan være en behandlingsmulighet også hos barn.

OPPSUMMERING
Det finnes dokumentasjon på bruk av glyseroltrinitratsalve hos barn med anal fissur, men studiene er relativt små og med varierende metodologisk kvalitet. Selv om enkelte av pasientene har vært mindre enn 1 år, har gjennomsnitts- eller median alderen i disse studiene vært om lag 3 år eller høyere. Noen studier har vist effekt mens andre ikke har vist effekt, både når det gjelder smerter og tilheling. Det er rapportert noen bivirkninger, blant annet lokal hudirritasjon og hodepine. Ingen av studiene har rapportert alvorlige bivirkninger

I dette tilfellet er det angitt at barnet har anal sårhet og smerter på grunn av treg avføring. På bakgrunn av veileder i generell pediatri virker det for oss fornuftig å i første omgang tilstrebe optimal behandling av barnets forstoppelse. Behandling av barn med glyseroltrinitratsalve er utenfor godkjent indikasjon, og krever i såfall en nøye vurdering fra forskrivende lege med hensyn til dose og varighet. Rectogesic har betydelig høyere konsentrasjon av glyseroltrinitrat enn det som er brukt i de studiene vi har funnet på barn, 0,4 % versus 0,2 % (i en studie 0,05-0,1 %). Biotilgjengeligheten av glyseroltrinitrat er god og systemiske bivirkning med blant annet hodepine vil kunne opptre. Et 18 måneder gammelt barn vil imidlertid vanskelig kunne angi slike ubehagelige bivirkninger. Dersom behandling med glyseroltrinitrat skal gjennomføres bør det etter vår oppfatning være på streng indikasjon, med nøye vurdering av forskrevet dose og behandlingstid. Optimal behandling av barnets forstoppelse tilrådes også.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Rectogesic. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 23. oktober 2012).
2. Breen E, Bleday R.. Anal fissure: Medical and surgical management. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 16. mai 2012).
3. Den norske barnelegeforeningen. Generell veileder i pediatri. Kronisk obstipasjon. http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/pediatri/. (Sist oppdatert: 2009).
4. Nelson RL, Thomas K, Morgan J, Jones A. Non surgical therapy for anal fissure. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 2. Art. No.: CD003431. DOI: 10.1002/14651858.CD003431.pub3
5. Tander B, Güven AA et al prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of glyceryl-trinitrate ointment in the treatment of children with anal fissure. J Pediatr Surg 1999; 34(12): 1810-2.
6. Kenny SE, Irvine T et al. Double blind randomised controlled trial of topical glyceryl trinitrate in anal fissure. Arch Dis Child 2001; 85(5): 404-7.
7. Sönmez K, Demirogullari B et al. Randomized, placebo-controlled treatment of anal fissure by lidocaine, EMLA, and GTN in children. J Pediatr Surg 2002; 37(9): 1313-6.
8. Oglesby S, Wilson-Storey D et al. A placebo controlled randomized trial of 0.2% GTN in the treatment of chronic anal fissures in children. Digestive Disease Week, abstract from medical meeting. (Publisert 2001)
9. Simpson J, Lund JN et al. The use of glyceryl trinitrate (GTN) in the treatment of chronic anal fissure in children. Med Sci Monit. 2003; 9(10):123-6.