Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Rituksimab og risiko for Pneumocystis jiroveci infeksjon



Fråga: Henvendelse fra lege: En pasient (røyker) med revmatoid artritt (RA) fikk Pneumocystis jiroveci infeksjon (PCP) under behandling med Prednisolon 10 mg x 1 og Metex (metotreksat) 20 mg x 1/uke. Pasienten hadde også fått en del steroidinjeksjoner i ledd. Tre ukers antibiotikabehandling for PCP er gjennomført, men pasienten er for tiden uten profylakse på grunn av sulfa-allergi (eksantem), samt reaksjon med hoste og tungpusthet på Pentamidininhalasjoner. For RA har pasienten nå MabThera (rituksimab) (gitt 1. behandling) og Prednisolon 7,5 mg, per tiden ingen metotreksat (på grunn av kompliserende infeksjoner: ØLI, herpes zoster). Spørsmålet er om man vet noe om risiko for Pneumocystis jiroveci-infeksjon under behandling med MabThera (da uten metotreksat), da vi vurderer å fortsette med MabThera i monoterapi med prednisolon i så lave doser som mulig.

Svar: Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP) er en opportunistisk infeksjon med høy morbiditet og mortalitet, som oftest ses hos HIV-smittede pasienter, men også hos pasienter som får immunsuppressiva. Aktiviteten til CD4+ T-celler har primært vært ansett som viktigst i immunforsvaret mot PCP, men nyere data tyder på at også B-cellene har en viktig funksjon i forsvaret mot PCP. Bruk av immunsuppressiva som metotreksat og glukokortikoider, sistnevnte selv i moderate doser, er kjente risikofaktorer for utvikling av PCP. Rituksimab er et kimerisk humant/murint monoklonalt antistoff mot CD20 antigen på B-celler. Rituksimab fører til rask nedgang av B-celler, og nivået forblir lavt/udetekterbart i 2-12 måneder. Tilgjengelige data tyder på at rituksimab også påvirker T-celle funksjonen, og predisponerer for opportunistiske infeksjoner, deriblant PCP (1-4).

PCP ble ikke rapportert i de store kliniske studiene med rituksimab, blant annet ved revmatoid artritt (1, 2). Det har imidlertid etter hvert kommet en rekke rapporter om PCP hos pasienter behandlet med rituksimab, først og fremst ved hematologisk malignitet. Rituksimab har da blitt gitt sammen med kjemoterapi og høy dose glukokortikoid. Insidensen av PCP hos disse pasientene har variert fra 1,7 % til om lag 10 %, og flere datasett viser høyere forekomst av PCP hos pasienter med malign sykdom som har fått behandlingsregime med rituksimab enn pasienter som har fått behandlingsregime uten rituksimab, eksempelvis 13 % versus 4 % i en studie. (1, 5). Forfatterne av en oversiktsartikkel viser også til god effekt av profylakse med trimetoprim + sulfametoksazol hos pasienter med malign sykdom som får behandlingsregimer som inkluderer rituksimab, og anbefaler slik profylakse for denne pasientgruppen (1). I følge andre forfattere er imidlertid rådene om profylakse hos denne pasientgruppen mer uklare (6).

Det foreligger også rapporter om PCP ved bruk av rituksimab på andre indikasjoner, deriblant ved autoimmune sykdommer som revmatoid artritt, granulomatose med polyangiitt (GPA), ANCA-assosiert vaskulitt og systemisk lupus erytematosus (SLE) (2-4, 6, 7). Vi har bare funnet én publisert kasuistikk på PCP ved bruk av rituksimab mot revmatoid artritt. Pasienten, en 53 år gammel mann, hadde brukt tradisjonelle DMARDs og prednisolon i flere år uten betydelige komplikasjoner. Fire måneder etter oppstart med rituksimab (i kombinasjon med metotreksat og prednisolon 5-7,5 mg/dag) ble pasienten innlagt med feber og økende respirasjonsbesvær. Pasienten utviklet septisk multiorgansvikt på grunn av PCP og døde. Det kan nevnes at pasienten tidligere hadde hatt pleural tuberkulose og hadde påvist emfysem på grunn av sigarettrøyking. Forfatterne angir at metotreksat og prednisolon i seg selv øker risikoen for PCP, men at den sterke tidsmessige sammenhengen mellom oppstart med rituksimab og utvikling av PCP tyder på at rituksimab spilte en viktig rolle i dette tilfellet (5).

I en retrospektiv gjennomgang av 30 pasienter som hadde utviklet PCP under behandling med rituksimab hadde 90 % av pasientene fått rituksimab på grunn av malign sykdom. De tre øvrige hadde fått rituksimab mot henholdsvis granulomatose med polyangiitt (GPA), idiopatisk trombocytopenisk purpura og revmatoid artritt med bronkiolitt obliterans. Tjuesju prosent hadde kronisk nyresykdom. De fleste pasientene hadde også fått kjemoterapi og/eller glukokortikoider (glukokortikoider var brukt hos 73 %, men en gjennomsnittlig kumulativ dose på 9,455 gram). Tre pasienter (10 %) hadde imidlertid utviklet PCP ved bruk av bare rituksimab, hvorav en av disse var pasienten med GPA. (Pasienten med revmatoid artritt hadde også brukt azatioprin og glukokortikoid). Bortsett fra én hadde ingen av pasientene fått antibiotikaprofylakse før den første episoden med PCP. Syttiseks prosent fikk sekundær profylakse, hvor av 2 likevel utviklet en ny episode med PCP. Av de 5 som ikke fikk sekundærprofylakse utviklet én pasient en ny PCP episode. Mortaliteten ved PCP hos de 30 pasientene var 30 %. Median antall behandlingssykluser med rituksimab før påvist PCP var 4, men hos 2 pasienter oppsto PCP allerede etter første behandling. Latenstid fra siste dose til utvikling av PCP var 77 ± 22 dager. Forfatterne konkluderer med at PCP kan oppstå ved bruk av rituksimab alene, men at de fleste tilfellene oppsto hos pasienter som også fikk kjemoterapi eller betydelige glukokortikoiddoser. De angir videre at primærprofylakse bør vurderes hos pasienter som får rituksimab, enten alene eller sammen med andre immunsuppressiva, og at sekundærprofylakse bør gis med mindre immunforsvaret er gjenopprettet (2).

Også en annen kilde viser til enkelte tilfeller på PCP ved bruk av rituksimab uten annen samtidig immunsuppressiva. Blant minst 6 tilfeller (1,2 %) på PCP hos 516 pasienter behandlet med rituksimab på grunn av ANCA-assosiert vaskulitt, er det angitt at halvparten hadde brukt rituksimab i monoterapi. Også her hadde en betydelig andel av pasientene (halvparten) kronisk nyresykdom (6). For øvrig synes bruken av PCP primær- og sekundærprofylakse hos rituksimabbehandlede pasienter generelt å være noe omdiskutert, både i forhold til generelt nytte/risiko-forhold, men også i forhold til risiko for utvikling av trimetoprimsulfaresistens. Noen forfattere anbefaler derfor en helhetsvurdering av pasientens immunsvekkelse, blant annet i forhold til risikofaktorer som alder, tidligere infeksjon på grunn av T-celledysfunksjon, blodtester (lymfocytopeni, lavt CD4-nivå) og annen samtidig immunsuppressiv behandling (6).

Informasjon i godkjent preparatomtale
Følgende er angitt i den godkjente norske preparatomtalen: MabThera skal ikke administreres hos pasienter med en aktiv alvorlig infeksjon (for eksempel tuberkulose, sepsis og opportunistiske infeksjoner) eller til alvorlig immunsupprimerte pasienter (for eksempel ved svært lave nivåer av CD4 eller CD8). Leger bør utvise forsiktighet når de vurderer bruk av MabThera hos pasienter med tilbakevendende eller kroniske infeksjoner i anamnesen eller med underliggende forhold som ytterligere kan predisponere pasienten for alvorlige infeksjon for eksempel hypogammaglobulinemi. Pasienter som rapporterer tegn og symptomer på infeksjon etter MabThera behandling bør snarest undersøkes og gis hensiktsmessig behandling (8).

Pneumocystis jiroveci angis å være en sjelden forekommende bivirkning ved bruk av rituksimab, det vil si en forekomst på 0,01-0,1 %. Det er ikke spesifisert om dette gjelder bruk av rituksimab i monoterapi eller ved kombinasjonsbehandling. Angående profylaksebehandling er det angitt at PCP-profylakse anbefales for pasienter med granulomatose med polypolyangiitt eller mikroskopisk polyangiitt under og etter MabThera behandling (8). I amerikansk preparatomtale er PCP-profylakse også anbefalt hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (9). Verken norsk eller amerikansk preparatomtalen spesifisert noe om PCP-profylakse ved bruk av MabThera på andre indikasjoner (8, 9).

KONKLUSJON
Tilgjengelige data tyder på at rituksimab, gjennom sin effekt på både B- og T-celler, kan predisponere pasienter ovenfor opportunistiske infeksjoner, deriblant Pneumocystis jiroveci. Flere tilfeller på PCP er rapportert ved bruk av rituksimab, spesielt hos pasienter med hematologisk malignitet men også hos pasienter med autoimmune sykdommer. I de aller fleste rapportene har pasientene også fått behandling med andre immunsuppressiva, men det foreligger noen få rapporter på PCP ved bruk av rituksimab monoterapi. Dokumentasjon på risiko for PCP ved bruk av rituksimab hos pasienter med revmatoid artritt er svært sparsom, men et par tilfeller er nevnt i litteraturen.

Vi kan ut fra tilgjengelig dokumentasjon derfor ikke utelukke at den skisserte behandlingen med rituksimab kan øke risikoen for PCP, spesielt med tanke på at pasienten allerede har hatt en episode med PCP.

Referenser:
  1. Jiang XQ1, Fang L et al. Pneumocystis jiroveci pneumonia in patients with non-Hodgkin's lymphoma after Rituximab-containing regimen: two cases of report and literature review. J Thorac Dis 2013; 5(4): E162-6.
  2. Martin-Garrido I1, Carmona EM et al. Pneumocystis pneumonia in patients treated with rituximab. Chest 2013; 144(1): 258-65.
  3. Bonilla-Abadía F, Betancurt JF et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia in two patients with systemic lupus erythematosus after rituximab therapy. Clin Rheumatol 2014; 33(3): 415-8.
  4. Tsai MJ1, Chou CW et al. Pneumocystis jiroveci pneumonia in patients with systemic lupus erythematosus after rituximab therapy. Lupus 2012; 21(8): 914-8.
  5. Teichmann LL, Woenckhaus M et al. Fatal Pneumocystis pneumonia following rituximab administration for rheumatoid arthritis. Rheumatology 2008; 47(8): 1256-7.
  6. Besada E, Nossent JC. Should Pneumocystis jiroveci prophylaxis be recommended with Rituximab treatment in ANCA-associated vasculitis? Clin Rheumatol 2013; 32(11): 1677-81.
  7. Czarniak P, Zaluska-Lesniewska I et al. Difficulties in diagnosing severe Pneumocystis jiroveci pneumonia after rituximab therapy for steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2013; 28(6): 987-8.
  8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) MabThera. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 12. mars 2014).
  9. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Rituxan. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/ (Godkjent: 24.09.2013).