Frågedatum: 2014-05-19

RELIS database 2014; id.nr. 3525, RELIS Nord-Norge

Smertestillende ved planlagt graviditet

Fråga: Henvendelse fra lege: Det gjelder en ung kvinne med medfødt skoliose som er operert flere ganger med økende ryggsmerter de siste årene. Nytt kirurgisk inngrep er uaktuelt. Hun får hverdagen til å fungere ved Nobligan (tramadol) kapsler 50 mg 1-2 tabletter inntil 2 ganger daglig, i tillegg til 1 tablett Paralgin forte (kodein/ paracetamol). Hun har vært utredet og behandlet på lokal smerteklinikk. Hun ønsker nå å bli gravid, men er betenkt for eventuelle fosterskade på grunn av nevnte forbruk av analgetika og spør fastelegen om råd. Hva kan man med fornuft svare?

Svar: Kroniske smerter hos gravide
Behandling av kroniske smerter hos gravide kan være utfordrende. På den ene side kan man ikke ut fra dagens kunnskap konkludere om langvarig bruk av analgetika under graviditet er helt trygt. På den andre side er underbehandling av alvorlig kroniske smerter assosiert med hypertensjon, angst og depresjon, noe som også er uheldig i forhold til svangerskapsforløpet (1, 2). Man må derfor i hvert enkelt tilfelle vurdere hva som er den beste behandlingen. Ikke-farmakologiske tiltak som kan redusere behovet for høye doser analgetika bør også vurderes.

Opioider
Tilgjengelige data gir ingen sikre holdepunkter for at bruk av opioider under graviditet øker risikoen for medfødte misdannelser. Dokumentasjonen er imidlertid tildels begrenset og motstridende. Enkelte studier har rapportert om økt forekomst av ulike type misdannelser, mens andre ikke har vist økning, verken av spesifikke misdannelser eller misdannelser generelt (1-4). En nylig publisert kasuskontrollstudie fant en omlag fordobling i forekomst av nevralrørsdefekt hos barn hvis mødre hadde brukt opioider i første trimester, tilsvarende en prevalens på 5,9 per 10 000 eksponerte barn. Tilsvarende relativ risikoøkning for spina bifida er funnet i en tidligere studie, men ytterligere data er nødvendig før man kan trekke noen konklusjon om årsakssammenheng (5). Man kan ut fra dagens kunnskap om bruk av opioider under graviditet konkludere med at den absolutte risikoen for misdannelser i alle fall er lav, men at en mindre risikoøkning ikke kan utelukkes (1-4).

Bruk av opioider nær fødselen kan føre til neonatal respirasjonsdepresjon, og opioider bør derfor bare gis på streng indikasjon rett før fødselen. Vi har ikke funnet klar dokumentasjon på om dette gjelder alle opioider deriblant tramadol og kodein (6, 7). Langvarig bruk av opioider i senere del av svangerskapet kan føre til neonatale abstinensreaksjoner, først og fremst ved misbruk av opioider, men er også rapportert ved terapeutisk bruk (1, 6, 7). Enkelte studier har vist økt risiko for svangerskapskomplikasjoner som prematur fødsel og preeklapsi, men det er vanskelig å avgjøre om det skyldes legemiddelbruken eller andre forhold knyttet til mødrenes grunnsykdom (3). Det er uavklart om langvarig bruk av opioider under svangerskapet kan gi langtidseffekter på sentralnervesystemet (4, 7).

Tramadol
Tramadol er en syntetisk analog av kodein, som har lav affinitet for opioide reseptorer. Tramadol anses å være forbundet med relativt lav risiko for misbruk, avhengighet og seponeringssymptomer, selv om slike bivirkninger er rapportert. I tillegg har tramadol også ikke-opioide egenskaper gjennom hemming av noradrenalin- og serotoninopptak. Tramadol omdannes til en aktiv metabolitt via CYP2D6, og effekten kan i likhet med kodein påvirkes av pasientens metabolismekapasitet via CYP2D6 (8).

Dokumentasjon for bruk av tramadol under graviditet er begrenset. En liten prospektiv studie med 146 tramadoleksponerte svangerskap og 292 kontroller avdekket ingen økning i risiko for misdannelser, men forekomsten av spontanabort var høyere i tramadolgruppen; 14 % versus 3,4 % (8). Det er imidlertid usikkert om det er en direkte årsakssammenheng med tramadolbruken. Det svenske medisinske fødselsregisteret har data på 1617 barn hvis mødre oppga å ha brukt tramadol i tidlig graviditet. Andel barn med misdannelser var 2,8 % mot 2,1 % forventet basert på forekomsten i den generelle befolkningen. Med tanke på spesifikke misdannelser var fotfeilstillinger, polydaktyli og forkammerseptumdefekter noe høyere enn forventet, men dette kan være tilfeldige funn (7). En nylig publisert studie på dataene i dette registeret viste økt forekomst av per equinovarus (form for klumpfot) ved bruk av tramadol. Forfatterne konkluderer med at dette funnet må bekreftes eller avkreftes i andre studier før man kan trekke noen konklusjoner om årsakssammenheng, da funnet kan være tilfeldig eller skyldes andre forhold hos mødrene enn selve legemiddelbruken (3).

Neonatale abstinessymtomer
Vi har funnet fem kasuistikker på neonatale abstinenssymptomer etter bruk av tramadol i svangerskapet. Tre mødre hadde brukt tramadol 300 mg/dag (hvorav én på grunn av skoliose), én hadde brukt 400 mg/dag med reduksjon til 200 mg/dag siste uke før fødselen og én hadde brukt 600-800 mg/dag. Neonatale abstinensreaksjoner oppsto 24-48 timer etter fødselen, blant annet med uttalt gråting, urolighet, irritabilitet, skjelving, myoklonus, takykardi, takypne, søvnforstyrrelser, hypertoni og oppkast. Barna fikk behandling med henholdsvis fenobarbital, diazepam, opiumstinktur og klonidin, de fleste tilfellene i omlag 2 uker. I tilfellet hvor moren hadde brukt 600-800 mg/dag var det imidlertid nødvendig med behandling frem til barnet var 6 uker. Dette kan skyldes en kombinasjon av morens høye dose og at barnet var prematurt (født i svangerskapsuke 34) (8-10).

Kodein
Det foreligger mer omfattende dokumentasjon for bruk av kodein under graviditet enn for tramadol, men selv for kodein er det vanskelig å trekke noen sikre konklusjoner. Data vedrørende risiko for misdannelser er motstridende. De fleste prospektive kohortestudiene har ikke vist økt risiko for misdannelser, men én studie viste økt forekomst av misdannelser i luftveiene (3, 4, 7, 11). Enkelte retrospektive studier har funnet økt forekomst av for eksempel hjertemisdannelser, men disse studiene har flere metodologiske svakheter og funnene er dermed usikre (4, 11). Enkelte tilfeller med neonatale seponeringssymptomer er også rapportert ved terapeutisk bruk av kodein i svangerskapet, i doser fra 90-180 mg per dag og høyere (1, 12).

Paracetamol
Paracetamol er et mye brukt legemiddel, også under graviditet. De aller fleste studiene har ikke vist noen fosterskadelig effekter av paracetamol, som derfor lenge har vært ansett som et trygt legemiddel å bruke under graviditet. De siste årene har det imidlertid kommet studier som har vist mulige assosiasjoner med ulike fosterskadelige effekter. En dansk studie fra 2010 fant for eksempel en sammenheng mellom langvarig bruk av paracetamol under graviditet og økt forekomst av kryotorkisme (ikke nedvandrede testikler) hos guttebarn. Denne sammenhengen er derimot ikke sett i det svenske medisinske fødselsregisteret, som har data på nesten 100 000 barn hvis mødre har brukt paracetamol i tidlig graviditet. Dette registeret skiller imidlertid ikke godt på langvarig versus kortvarig bruk. Andre studier har vist en assosiasjon mellom bruk av paracetamol under graviditet og astma hos barna (6, 7). I en av studiene var imidlertid en mulig forklaring at gravide med astma har økt bruk av paracetamol (7). Enkelte studier har for øvrig vist en assosiasjon mellom langvarig bruk av paracetamol under svangerskapet og psykomotoriske utviklingsforstyrrelser, i form av for eksempel hyperkinetisk forstyrrelse eller ADHD-lignende oppførsel (7, 13, 14).

Tilgjengelige data gir ikke grunnlag for å konkludere med at det er en direkte årsakssammenheng mellom de observerte fosterskadelige effektene og prenatalt bruk av paracetamol. Ytterligere studier er nødvendig før man kan trekke noen endelig konklusjon om eventuell risiko ved bruk av paracetamol under graviditet, og det vil være metodologisk utfordrende å skille mellom påvirkning av legemidlet og faktorer knyttet til mors sykdom. Basert på omfattende erfaring og dokumentasjon for bruk av paracetamol under graviditet må en eventuell absolutt risikoøkning anses å være liten, og paracetamol er forsatt førstevalg ved behov for smertestillende hos gravide. De nevnte funnene gir imidlertid grunn til å være forsiktig med ukritisk langvarig bruk av paracetamol under graviditet.

KONKLUSJON
Det er ikke noe enkelt svar i dette tilfellet, og man må finne den løsningen som er best for pasienten. Verken tramadol, kodein eller paracetamol gir høy risiko for misdannelser eller andre fosterskadelige effekter, og selv om en mindre risikoøkning ikke kan utelukkes, vil den i så fall anses som liten.

Paracetamol er fortsatt førstevalget ved behov for analgetika hos gravide, selv om det har kommet noe data som viser mulig negative effekter ved langvarig bruk under graviditet. Disse funnene er imidlertid ikke bekreftet. Høye doser og/eller langvarig bruk av opioider bør om mulig unngås under graviditet, men kan vurderes ved alvorlige smertetilstander der paracetamol alene ikke gir tilstrekkelig smertelindring. Erfaringen med tramadol er mindre enn for kodein, men det er ikke vist at kodein er sikrere enn tramadol. Langvarig bruk av opioider og bruk mot slutten av svangerskapet kan gi neonatale seponeringssymptomer. Helsepersonell på fødeavdelingen bør gjøres oppmerksom på slik bruk, slik at de kan observere barnet den første tiden etter fødselen.

Hvis pasienten har prøvd ulike behandlingsregimer og kommet frem til at dette er det beste for henne, kan hun etter vår vurdering fortsette med denne behandlingen men med lavest mulig effektive doser. Ikke-farmakoligiske tiltak som kan redusere behovet for høye opioiddoser bør fortløpende vurderes. Enkelte studier har knyttet bruk av opioider til nevralrørsdefekter, og selv om dette ikke er bekreftet bør pasienten informeres om viktigheten med å ta daglig tilskudd av folsyre 0,4 mg når hun prøver å bli gravid og videre de 12 første svangerskapsukene (foreløpig ikke grunnlag for å anbefale høyere folsyredoser).

1. Babb M, Koren G et al. Treating pain during pregnancy. Can Fam Physician 2010; 56: 25-7.
2. Coluzzi F, Valensise H et al. Chronic pain management in pregnancy and lactation. Minerva Anestesiol 2014; 80(2): 211-24.
3. Källén B, Borg N et al. The use of central nervous system active drugs during pregnancy. Pharmaceuticals 2013; 6(10): 1221-86
4. Brennan MC, Rayburn WF. Counseling about risks of congenital anomalies from prescription opioids. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2012; 94(8): 620-5.
5. Yazdy MM, Mitchell AA et al. Periconceptional use of opioids and the risk of neural tube defects. Obstet Gynecol 2013; 122(4): 838-44.
6. UK teratology information service (UKTIS). a) Use of codeine in pregnancy. b) Therapeutic use of paracetamol in pregnancy. www.uktis.org (Sist oppdatert: Januar/Februar 2014)
7. Källén K, Winbladh B. Läkemedel och fosterpåverkan. a) Tramadol, b) Kodein, c) Paracetamol . http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-och-fosterpaverkan/ (Sist endret: August/Oktober 2013).
8. Hartenstein S, Proquitté H et al. Neonatal abstinence syndrome (NAS) after intrauterine exposure to tramadol. J Perinat Med 2010; 38(6): 695-6.
9. Bloor M, Paech MJ et al. Tramadol in pregnancy and lactation. Int J Obstet Anesth 2012; 21(2): 163-7.
10. O'Mara K, Gal P et al. Treatment of neonatal withdrawal with clonidine after long-term, high-dose maternal use of tramadol. Ann Pharmacother 2010; 44(7-8): 1342-4.
11. de Wit D, Koomen-Botman I. Neonatal abstinence syndrome after maternal use of tramadol (abstract - selve artikkelen på nederlandsk). Ned Tijdschr Geneeskd 2013; 157(9): A5610.
12. Nair V, Soraisham AM et al. Neonatal withdrawal syndrome due to maternal codeine use. Paedriatr Child Health 2012; 17(5): e40-41.
13. Liew Z, Ritz B et al. Acetaminophen use during pregnancy, behavioral problems, and hyperkinetic disorders. JAMA Pediatr 2014; 168(4): 313-20.
14. Brandlistuen RE, Ystrom E et al. Prenatal paracetamol exposure and child neurodevelopment: a sibling-controlled cohort study. Int J Epidemiol 2013; 42(6): 1702-13.