Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Adalimumab og multippel sklerose



Fråga: En av mine pasienter har frem til 2010 blitt behandlet med Humira (adalimumab) for Bechterews sykdom. I 2009 fikk han nevrologiske symptomer. Utredningen med MR, VEP og spinalvæske u.s. viste funn forenlig med multippel sklerose (MS). Humira ble seponert. Det var siden klinisk progresjon, og tilstanden oppfyller diagnosekriterene for primær progressiv MS. Ifølge Felleskatalogen kan Humira utløse demyeliniserende sykdom og MS som sjelden bivirkning. Det er tre mulige scenarier. Pasienten kan ha fått

1. ”vanlig” primær progressiv MS som han uansett hadde fått eller
2. ”vanlig” primær progressiv MS som ble utløst av Humira eller
3. en annen demyeliniserende sykdom enn MS, utløst av Humira.

Hva vet man om bakgrunnen til Humira-utløst demyeliniserende sykdom? Er det noen kliniske fellestrekk/ et lignende klinisk bilde hos disse pasientene? Er det forskjell mellom Humira-utløst demyeliniserende sykdom og ”vanlig” MS? Kan man skille klinisk mellom disse tilstander? Er prognosen forskjellig?

Svar: TNF-alfa og multiple sklerose Flere studier har antydet at TNF-alfa har en viktig rolle i patogenesen bak MS, og TNF-alfa er påvist i aktive MS-foki under obduksjon. Hos MS-pasienter er nivået av TNF-alfa forhøyet i cerebrospinalvæsken, og korrelerer godt med alvorlighetsgraden av sykdommen. In vitro studier har vist at TNF-alfa har en direkte toksisk effekt på oligodendrocytter, og en proliferativ effekt på astrocytter. I studier med gnagere med eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (EAE) (som brukes som modell for MS) har tilførsel av TNF-alfa ført til forverring av symptomer på EAE, mens TNF-alfa-blokkade har hemmet utvikling av EAE. På bakgrunn av dette ble TNF-alfa-hemmere foreslått som et mulig behandlingsalternativ ved MS. Utprøvning av TNF-alfa-hemmere ved denne indikasjonen på slutten av 90-tallet viste imidlertid en paradoksal forverring av MS. Disse funnene førte til internasjonal oppmerksomhet rundt muligheten for at TNF-alfa-hemmere kunne forverre eller indusere demyeliniserende sykdom (1-4).

Det er i etterkant publisert en rekke rapporter om utvikling av demyeliniserende sykdom i sentralnervesystemet ved bruk av TNF-alfa-hemmere på ulike indikasjoner, deriblant Bechterews sykdom. De aktuelle rapportene inkluderer i hovedsak nyoppstått MS eller MS-lignende sykdom, samt optikusnevritt. Tilfeller på perifer demyeliniserende nevropati, som for eksempel Guillian-Barré syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati og multifokal motorisk neuropati, er også rapportert (1-10).

Insidens
Forekomsten av demyeliniserende sykdom ved bruk av TNF-alfa-hemmere er ukjent, men trolig lav. Randomiserte kontrollerte studier og studier etter markedsføring har antydet en prevalens i området 0,05-0,2 % for de tre tidligst markedsførte legemidlene (infliksimab, etanercept og adalimumab (2). Det er totalt færre rapporter om demyeliniserende sykdom ved bruk av adalimumab enn med infliksimab og etanercept, men dette kan være tilfeldig eller ha sammenheng med forbruksmønster (7). Hvis det er en årsakssammenheng mellom bruk av TNF-alfa-hemmere og MS/MS-lignende sykdom er dette trolig en klasseeffekt (3).

Symptomer, kliniske tegn og diagnose
En oversiktsartikkel presenterer 65 tilfeller på demyeliniserende sykdom i sentralnervesystemet ved bruk av TNF-alfa-hemmere. Forfatterne angir at de fleste pasientene fikk initiale symptomer som er klassisk for MS; nummenhet, parestesier og svakhet i ekstremitetene, og i noen tilfeller også optikusnevritt (7). I mange av de publiserte kasuistikkene har diagnosen blitt styrket av funn ved MR, og i flere rapporter er det angitt at pasientene oppfyller kriteriene for å få diagnosen MS. I andre tilfeller er det angitt at pasienten hadde et MS-lignende sykdomsbilde, uten at alle kravene til MS-diagnose var oppfylt (4-7, 10). Noen forfattere diskuterer om TNF-alfa-assosiert demyeliniserende sykdom oppfyller kravene til ”ekte” MS, eller om det isteden dreier seg om et MS-lignende syndrom (4). Vi har ikke funnet beskrivelse av hvordan man eventuelt kan skille klinisk eller radiologisk mellom ”vanlig” MS og TNF-alfa-assosiert MS.

Latenstid og forløp
Latenstid fra behandlingsstart til symptomdebut på MS/MS-lignende sykdom har variert mellom de ulike datasettene, fra noen få uker opptil flere år, men har som oftest vært mellom 5-12 måneder (3-7). I mange tilfeller har pasientene blitt delvis eller fullstendig restituert relativt kort tid etter seponering av TNF-alfa-hemmeren. På den andre side er det også rapportert om tilfeller hvor pasientene ikke har blitt bedre eller også blitt verre/fått nye lesjoner etter seponering (4-6, 10). Relativt kort oppfølgingstid i mange rapporter gjør det imidlertid vanskelig å tolke data om utfall etter seponering (7). I enkelte tilfeller har reeksponering ført til tilbakefall av demyeliniserende sykdom (5, 7). Noen forfattere presiserer viktigheten av seponering ved første tegn til demyeliniserende sykdom, da de mener at det kan være dårligere prognose jo lengre behandlingen med TNF-alfa-hemmeren fortsetter etter symptomdebut (6).

Årsakssammenheng
Det diskuteres fortsatt hvorvidt det er en direkte årsakssammenheng mellom bruk av TNF-alfa-hemmere og de rapporterte tilfellene av demyeliniserende sykdom. En nylig publisert dansk studie fant betydelig overhyppighet av demyeliniserende sykdom hos revmatologiske pasienter som hadde brukt TNF-alfa-hemmer (3). Tidligere studier har imidlertid ikke vist noen klar økning i forekomst av demyeliniserende sykdom hos pasienter som bruker TNF-alfa-hemmere sammenlignet med den generelle befolkningen (2, 3). Fordi dette er en sjelden tilstand er det imidlertid nødvendig med et svært stort datagrunnlag for å kunne avdekke en eventuell forskjell. I tillegg vil man etterhvert få seleksjon av lavrisikopasienter i TNF-alfa-hemmer-gruppen, ettersom dagens retningslinjer fraråder behandling med TNF-alfa-hemmere hos pasienter med egen eller familiær historikk på demyeliniserende sykdom (5).

Det er også diskutert hvorvidt de observerte tilfellene av demyeliniserende sykdom bør settes i sammenheng med pasientens grunnsykdom og ikke behandlingen. Det vises her til data som viser en sammenheng mellom MS og autoimmune sykdommer, som for eksempel revmatoid artritt, som er uavhengig av behandling med TNF-alfa-hemmere. En slik sammenheng synes imidlertid ikke å være entydig vist (2, 5, 7, 10), og flere forfatterne motargumenterer med at MS typisk debuterer i 25-35-årsalderen, og ofte forut før utvikling av revmatologisk sykdom hos pasienter som både har MS og revmatologisk sykdom og som ikke har fått TNF-alfa-behandling. De aller fleste pasientene som har utviklet MS etter oppstart med TNF-alfa-hemmere har derimot hatt symptomdebut etter 35-årsalderen, og flere har vært over 50 år (3, 5-7).

Det er videre diskutert hvorvidt TNF-alfa-hemmere induserer MS eller bare demaskerer latent sykdom. I noen av de publiserte tilfellene er det angitt at pasienten hadde historikk på demyeliniserende sykdom i egen eller nær familie, men de fleste pasientene hadde ingen historikk på slik sykdom (4-6, 10).

Det er med andre ord fortsatt mye som er uavklart når det gjelder TNF-alfa-hemmere og demyeliniserende sykdom. De fleste forfatterne ser imidlertid ut til å være enige om at man bør unngå behandling med TNF-alfa-hemmere hos pasienter med kjent egen eller familiær historikk på demyeliniserende sykdom, og seponere påbegynt behandling ved tegn til slik sykdom (2, 4, 7, 10). Det er også viktig at leger fortsetter å melde fra om tilfeller som oppstår ved bruk av TNF-alfa-hemmere, slik at legemiddelmyndighetene får økt kunnskap om denne problemstillingen, og mulighet for å avdekke eventuelle risikofaktorer.

Mekanisme
Mekanismen bak en eventuell TNF-alfa-hemmerindusert demyelinisering er uavklart, men flere hypoteser foreligger. TNF-alfa-hemmere passerer trolig ikke blod-hjernebarrieren, og vil dermed ikke direkte kunne påvirke utviklingen av MS i CNS. En teori går ut på at TNF-alfa-hemmere fører til økt autoimmunrespons, ved aktivering av perifere autoreaktive myelinspesifikke T-celler som kan passere over til CNS og gi demyelinisering. En annen teori er at hemming av TNF-alfa kan føre til endring i cytokinprofilen som favoriserer demyelinisering (blant annet med redusert nivå av IL-10 og økt nivå av IL-12). Det er videre antydet at selv om TNF-alfa-hemmere ikke fører til redusert nivå av fritt TNF-alfa i CNS, vil redusert nivå av fritt TNF-alfa totalt i kroppen kunne føre til oppregulering av TNF-alfa og/eller TNF-reseptorer i CNS, med påfølgende forverring av TNF-alfa-mediert demyelinisering. TNF-alfa er for øvrig vist å være viktig i beskyttelsen mot enkelte type infeksjoner, og det er spekulert i om kronisk hemming av TNF-alfa kan føre til aktivering av latent infeksjon som kan være involvert i utviklingen av MS (2).

KONKLUSJON
Det foreligger etter hvert mange rapporter om nyoppstått MS eller MS-lignende sykdom etter oppstart med adalimumab eller andre TNF-alfa-hemmere. Det er imidlertid ikke endelig avklart om det er behandlingen som forårsaker demyeliniserende sykdom, om det er tilfeldig eller skyldes underliggende sykdom. Sterk tidsmessig sammenheng, bedring etter seponering, og forverring ved reeksponering taler imidlertid i flere tilfeller for en kausal sammenheng. Det er videre uavklart om TNF-alfa-hemmere induserer ny sykdom eller bare demaskerer latent sykdom.

Vi har ikke funnet beskrivelse av hvordan man eventuelt kan skille klinisk eller radiologisk mellom ”vanlig” MS og TNF-alfa-assosiert MS. Både tilfeller med MS som oppfyller fastsatte diagnostiske kriterier og MS-lignende sykdom er rapportert ved bruk av TNF-alfa-hemmere. Når det gjelder prognosen har mange pasienter blitt bedre relativt kort tid etter seponering av TNF-alfa-hemmeren, men det er også rapportert om pasienter som ikke har blitt bedre eller i noen tilfeller verre etter seponering. Det er lite omtale av langtidsprognosen, og det er ikke angitt om denne eventuelt kan skille seg fra prognosen ved ”vanlig” MS.

Referenser:
  1. Ramos-Casals M, Roberto-Perez-Alvarez et al. Autoimmune diseases induced by biological agents: a double-edged sword? Autoimmun Rev 2010; 9(3): 188-93.
  2. Kaltsonoudis E, Voulgari PV et al. Demyelination and other neurological adverse events after anti-TNF therapy. Autoimmun Rev 2014; 13(1): 54-8.
  3. Theibich A, Dreyer L et al. Demyelinizing neurological disease after treatment with tumor necrosis factor alpha-inhibiting agents in a rheumatological outpatient clinic: description of six cases. Clin Rheumatol 2014; 33(5): 719-23.
  4. Andreadou E, Kemanetzoglou E et al. Demyelinating disease following anti-TNF-alpha treatment: A causal or coincidental association? Report of four cases and review of the literature. Case Rep Neurol Med 2013; 671935.
  5. Seror R, Richez C et al. Pattern of demyelination occurring during anti-TNF-a therapy: a French national survey. Rheumatol 2013; 52(5): 868-74.
  6. Matsumoto T, Nakamura I et al. New-onset multiple sclerosis associated with adalimumab treatment in rheumatoid arthritis: a case report and literature review. Clin Rheumatol 2013; 32(2): 271-5.
  7. Mahil SK, Andrews TC et al. Demyelination during tumour necrosis factor antagonist therapy for psoriasis: a case report and review of the literature. J Dermatolog Treat 2013; 24(1): 38-49.
  8. Fernández-Espartero MC, Pérez-Zafrilla B et al. Demyelinating disease in patients treated with TNF antagonists in rheumatology: Data from BIOBADASER, a pharmacovigilance database, and a systematic review. Semin Arthritis Rheum 21.sep. 2010 (Epub ahead of print).
  9. Lysandropoulos AP, Du Pasquier RA. Demyelination as a complication of new immunomodulatory treatments. Curr Opin Neurol 2010; 23(3): 226-33.
  10. Uygunoglu U, Uluduz D et al. Multiple sclerosis during adalimumab treatment in a case with ankylosing spondylitis. Rheumatol Int 2014; 34(1): 141-3.