Glukosaminsulfat til behandling av osteoartritt
Fråga: Det ønskes dokumentasjon om effekt av glukosaminsulfat til behandling av osteoartritt.
Svar: Glukosaminsulfat er et derivat av det naturlig forekommende aminomonosakkaridet glukosamin. Glukosamin er en naturlig bestanddel av glykosaminoglykanene i brusk matrix og synovialvæske (1). In vitro studier har vist at glukosamin kan påvirke kondrocyttmetabolismen, men det er fremdeles uklart om peroralt administrert glukosamin når fram til kondrocyttene in vivo. Det foreligger ikke tilstrekkelige farmakokinetiske data for å kunne uttale seg om hvilken applikasjonsform (peroralt, parenteralt eller lokalt) eller hvilken dose som bør foretrekkes (2,3).
Osteoartritt er et heterogent og relativt dårlig forstått sydomsbilde, og det er usikkerhet om hva som er årsaken til leddsmertene. Det er ikke funnet korrelasjon mellom alvorlighetsgrad av radiologiske forandringer og alvorlighetsgrad av symptomer. Medikamentell behandling av osteoartritt vil enten være symptomatisk behandling for smertereduksjon, eller kausal behandling med sikte på positiv effekt på bruskslitasje. I håp om å finne et middel i sistnevnte kategori, er det gjennomført en rekke studier hvor en har undersøkt kort- og langtidseffekt av glukosaminsulfat på utvikling av osteoartritt.
Reginster et al (1) gjennomførte en randomisert, dobbel-blind placebo kontrollert studie hos 212 pasienter med osteoartritt over tre år. Inklusjonskriteriene var alder over 50 år, og primær osteoartritt diagnostisert i henhold til kliniske og radiologiske kriterier fra "The American College of Rheumatology". De viktigste eksklusjonskriteriene var andre revmatiske sykdommer i anamnesen, tegn til alvorlig akutt intraartikulær inflammsjon, traumatiske knelesjoner, BMI>30, renale-, hepatiske eller andre metabolske sykdommer, systemisk- eller intraartikulær kortikosteroidbruk i løpet av de siste tre måneder før inklusjon i studien.
Den ene halvparten av pasientene fikk placebo, mens behandlingsgruppen fikk 1500 mg glukosaminsulfat oralt en gang daglig. Behandlingseffekten ble bedømmt ved måling av leddspalteforandringer (med hjelp av "digital image analysis") på anterior-posterior røntgenopptak av tibio-femoralleddene på begge knær ved studieoppstart, etter ett og tre år. Ved studiestart hadde pasientene i begge grupper milde til moderate røntgenologiske osteoartrittforandringer og symptomer.
I placebogruppen fant forfatterne etter tre år en gjennomsnittlig leddspaltereduksjon på -0,31mm (95% KI -0,48 til -0,13 mm). I behandlingsgruppen fant man en leddspaltereduksjon på -0,06mm (95% KI -0,22 til 0,09 mm). Denne forskjellen er signifikant (p=0,044). Ved evaluering ett år etter studiestart var forskjellen i leddspalten ikke signifikant forskjellig fra baselinje i behandingsgruppen. Tre år etter studiestart fant man hos 32 av pasientene i placebogruppen (30%), og hos 16 (15%) i glucosaminsulfatgruppen en signifikant leddspaltereduksjon (p=0,013).
Symptomene ble vurdert ved hjelp av "The Western Ontario and Mc Master Universities (WOMAC) osteoarthritis index". Forfatterne fant en lett symptomforverring i placebogruppen, sammenlignet med symptomforbedring i glukosaminsulfatgruppen. Forskjellen mellom gruppene for dette endepunkt var også signifikant (p=0,016). Man fant ingen korrelasjon mellom forbedring av symptomer og strukturelle forandringer. I glukosamingruppen tenderte pasientene med alvorlig leddspaltereduksjon til symptomforbedring. Man fant ingen signifikant forskjell mellom grupppene med henblikk på behov smertestillende behandling. Bivirkningsfrekvensen var den samme i begge gruppene. Henholdsvis 38 (36%) pasienter i behandlingsgruppen og 35 (33%) pasienter i placebogruppen falt fra uten at det var signifikant forskjell med henblikk på årsakene til frafallet.
Flere forfattere konkluderer med at de fleste originalstudiene er metodologisk mangelfulle (2,4). Et annet kritikkpunkt er at de fleste studiene er sponset av produsentene. Av 24 undersøkte primærstudier viste 12 positive resultater med henblikk på effekt av glukosaminsulfat. I alle tolv tilfeller var produsenten involvert i studien. I ni andre studier med positive resultater, var det ikke mulig å finne ut hvordan studiene ble finansert. Omvendt ble kun en av de tre studiene med negative resultater kommersielt sponset. En forfatter henviser til publikasjoner som viste at kommersiell sponsing økte sannsynligheten for positive resultater ved studier med NSAID`S (2). Forfatterne konkluderer med at det på grunnlag av publiserte data ikke er mulig å vurdere om glukosamin har effekt ved behandling av osteoartritt.
I en meta-analyse ble det inkludert seks randomiserte, dobbelt blinde, placebo-kontrollerte studier med varighet på minst 4 uker og som undersøkte effekten av glukosamin til behandling av osteoartritt i kne eller hofte (4). Studiene var publisert mellom 1966 og 1999. Forfatterne peker på at den metodologiske kvaliteten i studiene var mangelfull, at det kun var en studie som ikke var produsentfinansiert. En kvantitativ analyse viste solid evidens for publikasjons bias (dvs studier som ikke har vist effekt av behandling har ikke blitt publisert). Forfatterne fant en moderat behandlingseffekt av glukosamin ved behandling av osteoartritt, men større effekt blant studier med dårlig kvalitetet enn i studier med god kvalitet. Forfatterne mener at selv om disse studiene indikerer en moderat behandlingseffekt, er denne effekten mest sannsynlig overestimert. Selv en lettgradig effekt kan ha klinisk betydning, og dette bør vurderes i lys av substansens gunstige bivirkningsprofil. Forfatterne konkluderer med at det trengs flere uavhengige, kvalitativ gode studier før en kan uttale seg om behandlingseffekten av glukosamin ved osteoartritt.
"The American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis" hevder at det er for tidlig til å trekke sikre konklusjoner om nytten av glukosaminsulfat i behandling av osteoartritt (5).
Utover dette er det publisert en nyere randomisert, kontrollert dobbel blind studie hvor forfatterne sammenlignet effekten av glukosamin 500 mg tre ganger daglig med placebo over en periode på to måneder (6). Det ble inkludert 98 pasienter mellom 34 og 81 år med osteoartritt i knærne. Endepunkt var smerteintensiteten som ble evaluert med hjelp av en visuell analog skala ved studiestart, etter 30 og 60 dager. Pasientene i placebogruppen (n=49) i glukosamingruppen (n=49) hadde i gjennomsnitt hatt osteoartritt i henholdvis 14 og 12 år . Forfatterne fant ingen statistisk signifikant forskjell mellom glukosamin- og placebogruppen med hensyn til smerteintensiteten ved hvile og gange 30 og 60 dager etter studiebegynnelsen. Trettifire prosent av pasientene i glukosamingruppen versus 23% av pasientene i placebogruppen, opplevde milde og selv limiterende bivirkninger som løs avføring, kvalme, sure oppstøt og hodepine. Bivirkningene forsvant ved behandlingsslutt. Pasientene i denne studien hadde hatt sykdommen lengre og mer uttalt enn pasientene i andre studier som har vist effekt av glukosamin. Forfatteren spekulerer på om dette muligens kan være årsaken til at glukosamin ikke viste noe behandlingseffekt i denne studien. Vi mener at denne observasjonen er som forventet. Dersom det er en behandlingseffekt av glukosaminsulfat er denne beskjeden, og det vil være nødvendig med et stort antall personer for å dokumentere denne skilnaden i forhold til placebo.
Konklusjon Det er ikke kjent om peroralt inntak av glukosamin gir økt konsentrasjon i kondrocyttene, og det er ikke kjent hva som eventuelt vil være en optimal dosering. Publiserte data gir ikke grunnlag for å konkludere om glukosaminsulfat har en plass i behandling av osteoartritt verken med tanke på kortids- eller langtidseffekt.
Glukosaminsulfat har en bivirkningsprofil på linje med placebo. Dersom pasienten på tross av denne dokumentasjonen ønsker å prøve et slikt preparat, vil det være forbundet med liten risiko.
Referenser:- Reginster JY et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthrithis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001; 357: 251-6.
- Chard J, Dieppe P. Glucosamine for osteoarthritis: magic, hype, or confusion? BMJ 2001; 322: 1439-40.
- Anonymus. Glucosamine for osteoarthritis. Harv Womens Health Watch 2000;7 :5-6.
- McAlindon et al. Glucosamine and Chondroitin for Treatment of Osteoarthritis. A Systematic Quality Assessment and Meta-analysis. JAMA 2000; 283 (11): 1469-75.
- American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthrites. Recommandations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. Arthritis Rheum 2000; 43: 1905-15.
- Rindone PJ et al. Randomized, controlled trial of glucosamine for treating osteoarthritis of the knee. West J Med 2000; 172: 91-4.