Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Ustekinumab hos pasient nylig operert for kreft



Fråga: Henvendelse fra revmatolog: Jeg har en pasient med psoriasisartritt som har vært behandlet med Remicade (infliksimab) + metotreksat de siste 8 årene. Han hadde utviklet dysplasi på stemmeband, og har tidligere vært operert for dette. Utviklet etter hvert infiltrerende karsinom på stemmebånd og ble nylig operert. Vi kan dermed ikke bruke TNF-alfa-hemmer lengre, men jeg lurer på om Stelara (ustekinumab) kan være alternativet for ham ettersom det er et antistoff mot interleukin (IL) og ikke en TNF-alfa-hemmer.

Jeg hadde tidligere en kreftpasient som var behandlet med Kineret (også IL-hemmer) mot Schnitzlers syndrom, og ifølge revmatolog ved Rikshospitalet kunne man trygt fortsette med Kineret tross cancer-sykdom.

Svar: Ustekinumab og kreftrisiko - tilgjengelig dokumentasjon
Prekliniske studier i murine dyremodeller har vist at hemming av IL-12 og IL-23 kan ha karsinogen effekt (1, 2). Ustekinumab er et humant monoklonalt antistoff mot IL-12 og IL-23 godkjent for bruk ved plakkpsoriasis og psoriasisartritt (3). Det har ikke vært mulig å karsinogenitetsteste ustekinumab hos mus, da den bare binder til IL-12 og IL-23 hos primater. Eventuell kreftrisiko er derfor noe som følges nøye opp i studier også etter markedsføring (1, 2). Tilfeller av kreft, både kutan og ikke-kutan, har vært rapportert både i placebokontrollerte og ikke-kontrollerte kliniske studier, men forekomsten har ikke vært høyere med ustekinumab enn i henholdsvis placebogruppen og i den generelle befolkningen (1, 3, 4). I følge preparatomtalen foreligger det sikkerhetsdata fra kliniske studier med 4135 pasienter med psoriasis eller psoriasisartrittstudier. Gjennomsnittlig oppfølging var 1,1 år, 3,2 år ved psoriasis og 1,0 år ved psoriasisartritt (3). For pasienter med psoriasis finnes sikkerhetsdata for opp til 5 år for om lag 800 pasienter (1). Dette er imidlertid ikke tilstrekkelig til å utelukke en eventuell økt kreftrisiko, både fordi antall pasienter er begrenset, oppfølgingstiden i denne sammenheng må anses som kort, og fordi det mangler kontrollgruppe i langtidsstudiene. Ingen studier har inkludert pasienter som tidligere har hatt malign sykdom, eller som har fortsatt behandlingen med ustekinumab etter at de har utviklet kreft (3).

Enkelte kasuistikker beskriver tilfeller av kreft hos pasienter under bruk av ustekinumab (5, 6). Ett eksempel er utvikling av multiple kutane plateepitelkarsinom relativt kort tid etter oppstart med ustekinumab hos to pasienter i 60-årene med plakkpsoriasis, med bedring etter seponering. Den ene pasienten hadde tidligere utviklet flere lesjoner med plateepitelkarsinom 3 måneder etter oppstart med etanercept. Etanercept ble seponert, med påfølgende spontan bedring av mistenkte lesjoner som ikke var fjernet. Om lag 4 måneder etter oppstart med ustekinumab (4 år etter de første lesjonene ble oppdaget) utviklet han på ny flere lesjoner med plateepitelkarsinom. Ustekinumab ble umiddelbart seponert, og om lag ett år senere hadde pasienten ikke utviklet noen nye lesjoner. Begge pasientene var adskillig eldre enn gjennomsnittsalderen i kliniske studier med ustekinumab, og hadde tidligere gjennomgått lengre perioder med PUVA (psoralen pluss ultraviolett-A behandling). Forfatterne spekulerer derfor i om ustekinumab kan indusere eller demaskere kutan kreft hos predisponerte pasienter (6).

Bruk av ustekinumab hos pasienter som har hatt kreft
Tidligere kreftsykdom er ikke angitt i preparatomtalen som noen direkte kontraindikasjon for ustekinumab. Imidlertid angis at immunsuppressive midler som ustekinumab har potensial til å øke risikoen for malignitet, og at forsiktighet bør utvises ved bruk hos pasienter som tidligere har hatt malign sykdom, eller som utvikler kreft under behandling med ustekinumab. Videre angis det at alle pasienter, spesielt de over 60 år, pasienter med en anamnese med langvarig immunsuppressiv behandling eller de med en anamnese med PUVA-behandling, bør overvåkes for ikke-melanom hudkreft (3).

Norske retningslinjer
Sosial- og helsedirektoratet har utgitt retningslinjer for bruk av TNF-alfa-hemmere og andre biologiske betennelsesdempende legemidler innen revmatologi, gastroenterologi og dermatologi, med siste revisjon i 2010. Angående malignitet hos pasienter med revmatologisk sykdom angis følgende:

Ved konstatert malign sykdom hos pasient som er aktuell for biologisk behandling, skal pasienten være ferdig behandlet og residivfri før behandlingsstart. Unntak kan gjøres dersom man etter nøye diskusjon med pasient og onkolog finner at mulig risiko ved slik behandling likevel er av underordnet betydning sammenlignet med eventuelle fordeler av behandlingen. Dersom det er tvil om kreftsykdommen er radikalt behandlet og ved kreftformer med kjent høy risiko for residiv er det nødvendig å rådføre seg med onkolog før oppstart med biologisk behandling. I tillegg til TNF-alfa-hemmere er rituksimab, abatacept og tocilizumab spesifikt omtalt i retningslinjene (7). Ustekinumab er ikke nevnt i denne sammenhengen, men retningslinjene er 4 år gamle og ustekinumab ble først godkjent for bruk ved psoriasisartritt i 2013 (8).

Britiske retningslinjer
The British Society for Rheumatology (BSR) og Britisk Health Professionals (BHPR) har gitt retningslinjer for bruk av biologiske legemidler ved psoriasisartritt, sist oppdatert i 2012. I praksis omtales bare TNF-alfa-hemmere og følgende angis om bruk hos pasienter med kreft:

TNF-alfa-hemmere bør unngås hos pasienter med nåværende eller tidligere malignitet med mindre kreftsykdommen ble påvist og behandlet for mer enn 10 år siden og/eller sannsynligheten for at tilstanden kan kureres er stor (9).

Vi har utover dette ikke funnet nyere internasjonale retningslinjer på bruk av biologiske legemidler ved psoriasisartritt. Kanadiske retningslinjer fra 2012 for bruk av tradisjonelle og biologiske DMARDs ved revmatoid artritt angir at pasienter med tidligere solide svulster bør behandles med tradisjonelle DMARDs. Biologiske legemidler, spesielt TNF-alfa-hemmere, men også rituksimab, abatacept og tozilizumab, bør brukes med forsiktighet. Før eventuell oppstart med biologiske legemidler anbefales en lengre kreftfri periode, spesielt for kreft med høy risiko for tilbakefall (10).

De fleste artiklene om kreftrisiko ved bruk av biologiske immunsuppresiva omtaler først og fremst TNF-alfa-hemmere. Andre biologiske immunsuppressiva, deriblant ustekinumab og anakinra, er mindre omtalt, trolig på grunn av at disse er nyere og at det dermed finnes mindre data. Vår oppfatning av tilgjengelig litteratur er at man ikke for noen av disse sikkert kan si at behandling hos pasienter med tidligere kreft er trygt. For anakinra (Kineret), som nevnes av spørsmålsstiller, angir for eksempel preparatomtalen at virkningen på allerede eksisterende maligniteter ikke er undersøkt, og at anakinra derfor ikke anbefales brukt hos pasienter med kreft (11).

KONKLUSJON
Prekliniske studier har vist at hemming av IL-12 og IL-23 kan ha karsinogen effekt, og det er således en teoretisk mulighet for økt kreftrisiko ved bruk av ustekinumab. En slik risikoøkning er så langt ikke påvist i kliniske studier, men kan heller ikke sikkert utelukkes. Ustekinumab er ikke undersøkt hos pasienter som tidligere har hatt malign sykdom, og bør i følge preparatomtalen brukes med forsiktighet hos slike pasienter. Det foreligger få konkrete retningslinjer for valg av videre behandling hos pasienter med psoriasis artritt som utvikler kreft, men ikke-biologiske immunsuppressiva bør trolig foretrekkes. Hvis dette ikke gir tilstrekkelig terapeutisk effekt, anbefaler vi at man diskuterer problemstillingen nøye med pasienten, samt onkolog som kjenner pasientens kreftsykdom og prognose.

Referenser:
  1. Papp KA, Griffiths CE et al. Long-term safety of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis: final results from 5 years of follow-up. Br J Dermatol 2013; 168(4): 844-54.
  2. Ustekinumab: new drug. Suspicion of carcinogenicity: too great a risk for psoriasis patients. Prescrire Int 2009; 18(103): 202-4.
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Stelara. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 23.05.2014).
  4. Toussirot E, Michel F et al. Ustekinumab in chronic immune-mediated diseases: a review of long term safety and patient improvement. Patient Prefer Adherence 2013; 7: 369-77.
  5. Ehmann LM, Tillack-Schreiber C et al. Malignant melanoma during ustekinumab therapy of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2012; 18(1): E199-200.
  6. Young L, Czarnecki D. The rapid onset of multiple squamous cell carcinomas in two patients commenced on ustekinumab as treatment of psoriasis. Australas J Dermatol 2012; 53(1): 57-60.
  7. Sosial- og Helsedirektoratet. Nasjonale faglige retningslinjer for bruk av TNF-a hemmere og andre biologiske betennelsesdempende legemidler innen revmatologi, gastroenterologi og dermatologi. Revidert utgave februar 2010.
  8. Janssen Biotech Inc. http://www.stelarainfo.com/psoriatic-arthritis/common-questions
  9. Coates LC, Tillett W et al. The 2012 BSR and BHPR guideline for the treatment of psoriatic arthritis with biologics. Rheumatol 2013; 52(10): 1754-7.
  10. Bombardier C, Hazlewood GS et al. Canadian Rheumatology Association Recommendations for the pharmacological management of rheumatoid arthritis with traditional and biologic disease-modifying antirheumatic drugs: Part II Safety. J Rheumatol 2012; 39(8): 1559-82.
  11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Kineret. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 29. juli 2014).