Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Piroksikam og hemolyse



Fråga: Vi har en pasient med uttalt hemolyse av ukjent genese. Hun har daglig i svært mange år brukt 20 mg piroksikam mot leddsmerter. Det er opplysninger blant annet i UpToDate om hemolytisk anemi som en sjelden men alvorlig bivirkning, men vi sliter med å finne bakgrunnsstoff. Hva vet man om hyppigheten av hemolyse ved piroksikam? Kjenner man til karakteristika ved slik hemolyse? Er det rapporter på sent debuterende hemolyse?

Svar: Piroksicam og hemolytisk anemi I preparatomtalene angis det at hemolytisk anemi er en bivirkning som i sjeldne tilfeller er rapportert hos pasienter som har brukt piroksikam (1-2). Ved søk i Medline og Embase finner vi ingen publiserte kasuistikker på engelsk som beskriver hemolytisk anemi i assosiasjon med piroksikam, bare en fransk kasuistikk (3, ikke lest). Etter vår vurdering foreligger det så få rapporter om hemolytisk anemi ved piroksikam at det ikke er mulig å si noe nærmere om hyppigheten annet enn at den er sjelden.

I bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO*) finner vi ved søk på piroksikam 28 rapporter med hemolytisk anemi som bivirkningsterm, 2 rapporter om hemolyse, 2 rapporter om henholdsvis hemolytisk-uremisk syndrom og intravaskulær hemolyse. I tillegg finner vi 5 rapporter hvor bivirkningstermen er Coombs positiv hemolytisk anemi. I flere av rapportene er tiden fra oppstart av legemidlet og til bivirkningsdebut bare dager eller uker. Noen meldinger rapporterer likevel om flere måneders bruk av piroksikam før bivirkningen inntraff, og i noen tilfeller var tidsintervallet så langt som flere år. I flere av rapportene er det i tillegg flere legemidler som mistenkes å ha utløst bivirkningen Årsakssammenhengen mellom piroksikam og bivirkningen er kun vurdert i noen få av disse rapportene, og da som mulig (4*). Rapportene i WHOs bivirkningsdatabase er basert på spontanrapportering og kan ikke benyttes til å bestemme frekvensen av en bivirkning.

Legemiddelindusert hemolytisk anemi
Heller ikke for legemiddelindusert hemolytisk anemi generelt foreligger det gode data på hyppighet, men noe data finnes. Estimater av den årlige forekomsten i befolkningen har her variert fra 1,1 til 1,6 tilfeller per million (5-6). Enkelte antar likevel at dette er et lavt estimat for legemiddelindusert hemolytisk anemi siden kun de mer dramatiske hemolysene medfører utredning grundig nok til å bevise at legemidlet er årsaken (6).

Karakteristika og debut
Legemidler kan forårsake hemolytisk anemi både gjennom immun- og ikke-immunmekanisme. Mest oppmerksomhet er rettet mot legemiddel-indusert immun hemolytisk anemi (DIIHA), og det er publisert flere oversiktsartikler som tar for seg publiserte rapporter om DIIHA. Mange av disse rapportene mangler tilstrekkelig data til å kunne støtte diagnosen, det vil si at det ikke foreligger serologiske bevis. Mange kasuistikker om DIIHA bygger utelukkende på en tidsmessig sammenheng mellom bruk og seponering av legemidlet og reaksjonen. Spørsmålsstiller oversendes noen av kildene som diskuterer serologisk diagnostikk (6-7).

Det er beskrevet fire grunnleggende mekanismer for hemolytisk anemi. I autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) interagerer legemidler med immunsystemet som genererer antistoffer som binder seg til membranen på røde blodceller (RBC) og induserer hemolyse. IgM-antistoffer er mer sannsynlig å føre til hemolyse. Ved denne mekanismen tar det 3 til 6 måneder etter legemiddeleksponering til autoantistoff er dannet i så utstrakt grad at hemolyse skjer. Eksempler på legemidler som kan forårsake hemolyse via denne mekanismen er levodopa, prokainamid og metyldopa. Den andre mekanismen innbefatter dannelsen av immunkomplekser (neoantigen). Legemidler (slik som kinidin) binder seg til alloantigen- stedet på RBC-membranen, og antigen-legemiddelkomplekset (neoantigenet) aktiverer komplementsystemet, og forårsaker rask og akutt hemolyse. Den tredje mekanismen involverer direkte, kovalent legemiddelbinding til RBC-membranen. Hemolyse oppstår vanligvis som et resultat av miltsekvestrering, eller mindre hyppig, ved direkte lyse. Eksempler på legemidler som kan gi hemolyse via denne mekanismen er penicilliner, cefalosporin og tetrasyklin. Den siste mekanismen involverer proteinadsorpsjon, karakterisert ved at legemidler slik som cefalosporin binder seg til RBC-membranen, etterfulgt av binding av andre proteiner, men ikke antistoffer. Prosessen er ofte relativt godartet og fører ikke alltid til hemolyse (5).

Tid til debut og karakteristika av legemiddelindusert hemolyse kan avhenge av hvilken mekanisme som er involvert. For en del legemidler kjenner man mekanismen bak hemolysen, og noen legemidler kan forårsake hemolyse via flere mekanismer. For piroksikam spesifikt er det ikke kjent via hvilke(n) mekanismer hemolytisk anemi kan oppstå, noe som ikke er overraskende ut fra det lave antall rapporterte tilfeller. Det er heller ikke godt dokumentert via hvilken mekanisme andre NSAIDs kan gi hemolytisk anemi (5-8).

Som nevnt over er det i tillegg rapportert til WHOs bivirkningsdatabase tilfeller der hemolytisk anemi debuterte først etter flere års bruk av piroksikam (4*). Vi vil poengtere at disse rapportene er meldt på mistanke og kausal sammenheng ikke er bevist.

Andre NSAIDs
Siden piroksikam er et NSAIDs er det verd å nevne at det nylig er publisert en kasuistikk på hemolytisk anemi indusert av COX-2 hemmeren etorikoksib. Analyser tydet på at det hos denne pasienten forelå kryss-reaktivitet med NSAIDene parekoksib og indometasin, men ikke med celekoksib og diklofenak. Den kliniske relevansen av disse funnene er imidlertid usikker (9, vedlagt).

KONKLUSJON
Det stemmer at hemolytisk anemi oppgis som en sjelden bivirkning av piroksikam, men vi har ikke funnet utdypende data for denne bivirkningen. I WHOs bivirkningsdatabase er det i underkant av 40 rapporter som beskriver denne bivirkningen, og noen av disse beskriver hemolyse først etter flere års bruk av legemidlet. Ved legemiddelindusert hemolytisk anemi generelt varierer karakteristika og latenstid med hvilken mekanisme som er involvert.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Brexidol. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 30.11.2012).
  2. Micromedex® 2.0 (online). Piroxicam (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Søkt: 06.10.2014).
  3. I Allier,L Luquel et al. Hemolytic anemia and acute hepatonephritis caused by piroxicam. Therapie 1988; 43 (6): 504).
  4. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 06.10.2014).
  5. Tisdale JE, Miller DA. Drug-induced diseases. Prevention, detection, and management. American society of health-system pharmacists (2010).
  6. Garratty G. Drug-induced immune hemolytic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009: 73-9.
  7. Salama A. Drug-induced immune hemolytic anemia. Expert Opin Drug Saf 2009; 8(1): 73-9.
  8. Garratty G. Immune hemolytic anemia caused by drugs. Expert Opin Drug Saf 2012; 11(4): 635-42.
  9. Mayer B, Genth R et al. The first example of a patient with etoricoxib-induced immune hemolytic anemia. Transfusion 2013; 53(5): 1033-6.