Frågedatum: 2014-11-24

RELIS database 2014; id.nr. 3719, RELIS Nord-Norge

Esomeprazol og anafylaktisk reaksjon

Fråga: Henvendelse fra lege: En pasient i 40-årene, fra tidligere relativt frisk, som tidligere har reagert med kløende utslett på sulfa-preparat, ble innlagt med mistanke om kraftig allergisk anfall/anafylaksi. Hun tok 40 mg Esomeprazol enterotablett og fikk etter 30 minutter uvelhetsfølelse og parestesier i ekstremiteter, etter hvert tilkom tungpust. Ambulanse ble tilkalt, hun var respiratorisk påvirket og kaldsvett, så de tolket dette som anafylaktisk reaksjon, og det ble gikk intramuskulær adrenalin og glukokortikoid. Etter kort transport og ankomst sykehus var hun respiratorisk og sirkultaorisk stabil, fikk antihistamin og var stabil under videre observasjon. Hun hadde fått Nexium under en innleggelse 2 måneder tidligere, og har vært behandlet med Somac (pantoprazol) enterotab siste måned uten bivirkninger. Finnes det tidligere beskrevne tilfeller med anfylaktisk reaksjon på Esomeprazol?

Svar: Overfølsomhet, deriblant anafylaktiske reaksjoner, er i følge preparatomtalen rapportert i sjeldne tilfeller ved bruk av esomeprazol (1, 2). Flere studier på hypersensitivitet ved bruk av protonpumpehemmere (PPI) viser til slike tilfeller ved bruk av esomeprazol (2, 4). Vi har ikke funnet noen publiserte kasuistikker på anafylaksi ved bruk av esomeprazol (S-enantiomeren av omeprazol), men flere tilfeller er beskrevet ved bruk av omeprazol (racemisk blanding av R- og S-omeprazol) (2, 5, 6). Bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO*) inneholder i overkant av hundre rapporter om anafylaktiske reaksjoner ved bruk av esomeprazol. Meldingene inneholder imidlertid lite utdypende informasjon om pasient og hendelsesforløp, og årsakssammenhengen er i de fleste tilfellene ikke vurdert (7).

Det er publisert flere kasuistikker, kasusserier og studier på hypersensitivitet inkludert anafylaktiske reaksjoner ved bruk av ulike PPI. Det er overvekt av kvinner i disse tilfellene (3-6, 8-13). I flere tilfeller hadde pasientene forut for hypersensitivitetsreaksjonen tolerert mistenkt PPI eller annet PPI (5, 6, 9). Tilgjengelige data tyder på at straksreaksjonene er IgE-medierte (5, 6, 8, 12, 13).

I det aktuelle tilfellet angis det at pasienten ved en tidligere anledning har fått Nexium (tilsynelatende uten reaksjon), men fikk anafylaktisk reaksjon på et generikum (produsent ikke spesifisert). Vi kan ikke utelukke at det kan være eventuelle forskjeller i hjelpestoffer mellom originalpreparat og det aktuelle generikumet som er årsak til pasientens reaksjon, men det er kan likegodt skyldes sensitivisering fra den tidligere eksponeringen.

Kryssreaksjoner med andre PPI
PPI er modifiserte benzimidazoler med en pyridinring, som skilles fra hverandre ved ulike substitusjoner på begge ringene. Omeprazol/ esomeprazol og pantoprazol anses å være strukturelt beslektede ved at benzimidazolringen har tilknyttet henholdsvis en metoksy- og en difluorometoksy gruppe (5). Likeledes anses lansoprazol og rabeprazol å være strukturelt beslektet ved at de ikke har noen substitusjonsgruppe på benzimidazolringen, men derimot på pyridinringen (3, 5). Dette skulle tilsi størst risiko for kryssreaksjoner innad i hver strukturgruppe, og tilsvarende mindre risiko for kryssreaksjoner mellom PPI fra de ulike strukturgruppene. Flere tilfeller med slike kryssreaksjoner kun innad i de ulike gruppene er rapportert (3, 4, 10). Bildet kompliseres imidlertid ved at det også er rapportert om kryssreaksjoner mellom PPI fra ulike strukturgrupper. Fravær av kryssreaksjoner med andre PPI er også rapportert, og i enkelte tilfeller har pasienter testet positivt for kryssreaksjon mellom alle PPIene (3, 6, 9, 11, 13). Dette gjør det vanskelig å forutsi toleranse ovenfor øvrige PPI, og flere forfattere fremhever derfor viktigheten av allergitesting dersom pasienten skal bruke PPI også i fremtiden. Hudtester (prikktest og intradermal test) eventuelt med oral provokasjonstest under kontrollerte forhold ved negativ hudtest anbefales for å diagnostisere type I hypersensitivitet for mistenkt PPI, samt for å avdekke eventuell kryssreaksjon med andre PPI (3, 4, 6, 8, 10, 12, 13).

Sulfaallergi og PPI-hypersensitivitet
Den eksakte mekanismen bak PPI-hypersensitivitet er uavklart (8). Det opplyses at pasienten i dette tilfellet har sulfaallergi. Begrepet sulfaallergi er oftest knyttet til hypersensitivitetsreaksjoner ved bruk av antimikrobielle sulfonamider (sulfametoksazol), som inneholder en SO2-NH2-gruppe. Selv om PPI også inneholder et svovelatom bundet til oksygen er PPI strukturelt forskjellig fra sulfametoksazol, og vi kan ikke finne at det er kjent kryssallergi mellom sulfonamider (sulfametoksazol) og PPI (14). Risikofaktorene for PPI-indusert hypersensitivitet er imidlertid ikke fullt ut kartlagt, og vi kan dermed heller ikke utelukke at det kan være noen sammenheng mellom sulfaallergi og PPI-hypersensitivitet. Noen studier antyder for øvrig at PPI kan øke risikoen for å utvikle matallergi eller IgE-mediert legemiddelallergi. Teorien bak dette er at økt pH i magesekken fører til mindre grad av nedbrytning av allergener i gastrointestinaltrakten (8, 15).

KONKLUSJON
Hypersensitivitet, inkludert anafylaktiske reaksjoner, er rapportert i sjeldne tilfeller ved bruk av esomeprazol. Kryssallergi med andre PPI er rapportert å kunne forekomme, og flere forfattere fremhever derfor viktigheten av allergitesting dersom pasienten skal bruke PPI også i fremtiden.


*)WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nexium. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 03.03.2014).
2. Micromedex® 2.0 (online). Esomeprazole (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 11.11.2014).
3. Kepil Özdemir S, Yilmaz I et al. Immediate-type hypersensitivity reactions to proton pump inhibitors: usefulness of skin tests in the diagnosis and assessment of cross-reactivity. Allergy 2013; 68(8): 1008-14.
4. Bonadonna P, Lombardo C et al. Hypersensitivity to proton pump inhibitors: diagnostic accuracy of skin tests compared to oral provocation test. J Allergy Clin Immunol 2012; 130(2): 547-9.
5. Choi SW, Han JM et al. Lessons from two cases of anaphylaxis to proton pump inhibitors. J Clin Pharm Ther 2012; 37(5): 614-6.
6. Pérez-Ezquerra PR, Morillas LS et al. Anaphylaxis to omeprazole. Cross-reactivity with the other proton pump inhibitors. Allergol Immunopathol (Madr) 2011; 39(1): 54
7. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 24. november 2014).
8. Chang YS. Hypersensitivity reactions to proton pump inhibitors. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012; 12(4): 348-53.
9. Sánchez-Morillas L, Rojas Pérez-Ezquerra P et al. Eleven cases of omeprazole hypersensitivity: diagnosis and study of cross-reactivity. J Investig Allergol Clin Immunol 2014; 24(2): 130-2.
10. Kara M, Tanoglu A et al. Esomeprazole: a safe alternative to lansoprazole allergy? Iran J Allergy Asthma Immunol 2014; 13(4): 296-7.
11. Karabacak E, Kutlu A et al. Hypersensitivity to lansoprazole with tolerance to other proton pump inhibitors: does cross-reactivity between proton pump inhibitors really exist? Allergol Immunopathol 2013; 41(2): 136-7.
12. Abdul Razzak E, Tomás M et al. Nine cases of allergy to omeprazole. J Investig Allergol Clin Immunol 2012; 22(3): 228-30.
13. Bose S, Guyer A et al. Evaluation and management of hypersensitivity to proton pump inhibitors. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 111(6): 452-7.
14. RELIS database 2013; spm.nr. 3028, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
15. Ramírez E, Cabañas R et al. Proton pump inhibitors are associated with hypersensitivity reactions to drugs in hospitalized patients: a nested case-control in a retrospective cohort study. Clin Exp Allergy 2013; 43(3): 344-52.