Frågedatum: 2014-11-26

RELIS database 2014; id.nr. 3722, RELIS Nord-Norge

Behandling med biologiske DMARDs etter gjennomgått brystkreft

Fråga: Henvendelse fra revmatolog: Det gjelder en kvinne med revmatoid artritt som ble operert for infiltrerende duktalt karsinom for omlag 8 siden. Hun har i etterkant fått 6 FEC-kurer, strålebehandling samt tamoksifen. Tamoksifenbehandlingen ble avsluttet for 2,5 år siden, og det ble ved nylig kontroll ikke funnet tegn til residiv. Onkolog har estimert en generell 10-årig residivrisiko for hennes brystkreft på ca. 15 %. For sin RA har hun tidligere fått metotreksat, Plaquenil (hydroksyklorokin) og Salazopyrin (sulfasalazin), men disse har vært seponert på grunn av gastrointestinalbivirkninger. Hun har forsøkt MabThera (rituksimab) og senere Arava (leflunomid), men disse er seponert på grunn av avtakende effekt og bivirkninger. Hun har nå høy sykdomsaktivitet. Hun har hatt forbigående effekt av intraartikulære injeksjoner, og bruker nå prednisolon, Vimovo (naproksen/esomeprazol) og Norspan (buprenorfin). Behandlingen er ikke optimal, og det vurderes derfor oppstart med biologisk legemiddel, noe pasienten tidligere har vært skeptisk til på grunn av eventuell risiko for kreftresidiv. Det ønskes en vurdering av om det er grunn til å anta at RoActemra (tocilizumab), Orencia (abatacept) eller Kineret (anakinra) er tryggere alternativ enn TNF-alfa-hemmer med tanke på hennes brystkreft.

Svar: TNF-alfa-hemmere og kreftrisiko
Når det gjelder eventuell kreftrisiko ved bruk av biologiske DMARDs er dette i størst grad undersøkt for TNF-alfa-hemmerne, men problemstillingen er fortsatt omdiskutert da TNF-alfa har både pro- og antikarsinogene effekter. Det tilkommer stadig nye studier, og resultatene fra tilgjengelige studier, inkludert flere meta-analyser, er til dels motstridende, både når det gjelder risiko for kreft generelt, men også spesifikke typer kreft. Få krefttilfeller og potensiell økt risiko for kreft som følge av underliggende sykdom (som for eksempel revmatoid artritt, RA) gjør det vanskelig å påvise en eventuell årsakssammenheng. Samtidig eller tidligere bruk av andre immunsuppressiva gjør det også vanskelig å trekke sikre konklusjoner om risiko ved bruk av et spesifikt legemiddel. I tillegg er det i mange av studiene kort behandlings- og/eller observasjonstid, og resultatene fra disse studiene sier lite om risikoen for kreftutvikling på sikt (1).

Risiko for brystkreft
En mulig økning i risiko for brystkreft eller andre solide svulster ved bruk av TNF-alfa-hemmer har vært diskutert. Tilgjengelige data er noe motstridende, men tyder i hovedsak ikke på økt risiko for solide svulster ved bruk av TNF-alfa-hemmere sammenlignet med ikke-biologiske DMARDs (2-7).

Når det gjelder brystkreft er både pro- og antikarsinogene effekter ved bruk av TNF-alfa-hemmere på akkurat denne krefttypen diskutert (5-7). På den ene siden foreligger det rapporter om utvikling eller tilbakefall av brystkreft under behandling med TNF-alfa-hemmer (7). På den andre siden foreligger det preklinisk forskning som kan tyde på en mulig beskyttende effekt av TNF-alfa-blokkade ved brystkreft, og etanercept har vært utprøvd ved metastaserende brystkreft, men med inkonklusive resultat (5-7). Resultat fra enkelte studier antyder en tendens til reduksjon i risiko for brystkreft ved bruk av TNF-alfa-hemmere sammenlignet med ikke-biologiske DMARDs. Vi understreker imidlertid at disse funnene ikke er statistisk signifikante, og tilgjengelig dokumentasjon er dermed for svak til at man kan trekke noen konklusjoner om risiko eller eventuell gunstig effekt av TNF-alfa-hemmere ved brystkreft (6).

Tocilizumab, abatacept, anakinra og kreftrisiko
Vi har ikke funnet spesifikk dokumentasjon på risiko for brystkreft ved bruk av tocilizumab, abatacept og anakinra. Dokumentasjon på risiko for kreft (alle typer) ved bruk av disse biologiske legemidlene er betydelig mindre enn for TNF-alfa-hemmerne. Eventuell risiko for kreft ved bruk av disse synes å være uavklart, og vi kan ikke se at tilgjengelig dokumentasjon gir grunnlag for å konkludere om disse gir større eller mindre risiko for kreft enn TNF-alfa-hemmerne (8-11). Det kan i denne sammenheng nevnes at også ikke-biologiske DMARDs som for eksempel metotreksat har vært assosiert med økt risiko for kreft i enkelte studier. For eksempel viste en nylig publisert kohortestudie (N=6806) redusert risiko for kreft ved bruk av TNF-alfa-hemmere sammenlignet med metotreksat hos RA-pasienter, mens det ikke ble påvist noen forskjell i kreftrisiko mellom bruk av abatacept eller rituksimab og metotreksat. Abataceptgruppen (N= 408) og rituksimabgruppen (N=167) var imidlertid forholdsvis små i forhold til TNF-alfa-hemmergruppen (N= 3761) og metotreksatgruppen (N=1566), og det er usikkert om dette kan ha påvirket resultatet. Forfatterne ønsket også å analysere på tocilizumab, men hadde for lite datamateriale på denne. Anakinra er ikke nevnt (9).

Risiko for tilbakefall av kreft
I tillegg til potensiell risiko for at TNF-alfa-hemmere skal indusere kreft, er det også bekymring for om bruk av TNF-alfa-hemmere (eller andre biologiske DMARDs) gir økt risiko for residiv hos pasienter som tidligere har hatt kreft. Problemstillingen er imidlertid lite undersøkt, da pasienter med tidligere kreftsykdom har blitt ekskludert fra de fleste kliniske studiene. Noen små studier er imidlertid publisert:

Risiko for tilbakefall av kreft generelt
En britisk registerstudie viste ikke økt risiko for tilbakefall av kreftsykdom hos 177 RA-pasienter behandlet med TNF-alfa-hemmere sammenlignet med en kontrollgruppe med RA-pasienter behandlet med ikke-biologiske DMARDs. Tilsvarende ble det i en tysk registerstudie med 122 RA-pasienter med tidligere kreft, hvorav 54 brukte TNF-alfa-hemmer, 9 brukte anakinra og 55 ikke-biologiske DMARDs, ikke funnet økt risiko for tilbakefall ved bruk av biologiske legemidler versus ikke-biologiske DMARDs. Få inkluderte pasienter, få tilfeller av kreftresidiv samt mulig seleksjon av lav-risiko-pasienter til TNF-alfa-behandling gjør imidlertid at man ikke kan trekke noen sikre konklusjoner basert på disse studiene. Det kan også nevnes at i den britiske studien fikk 3 av 17 pasienter med tidligere melanom tilbakefall av malign sykdom under behandling med TNF-alfa-hemmer, mens ingen av de 10 pasientene med tidligere melanom som fikk ikke-biologiske DMARDs fikk tilbakefall. Antall inkluderte pasienter var imidlertid for lite til å konkludere om pasienter med melanom har økt risiko for tilbakefall under behandling med TNF-alfa-hemmere, og dette må undersøkes i ytterligere studier. I begge disse studiene var det en del pasienter med tidligere brystkreft, men det er ikke spesifikt analysert på disse (12, 13).

Risiko for tilbakefall av brystkreft
I en nylig publisert svensk kohortestudie ble risiko for tilbakefall av brystkreft spesifikt undersøkt hos 240 RA-pasienter. Halvparten av pasientene brukte TNF-alfa-hemmere og den andre halvparten besto av matchede kontroller som ikke brukte TNF-alfa-hemmere ("biologisk naive" RA-pasienter). Som et inklusjonskriterium måtte brystkreften være i remisjon ved studiestart/oppfølgingsstart i begge gruppene. Median tid fra brystkreftdiagnose til oppstart med TNF-alfa-hemmer var 9,4 år; 14 %, 41 % og 45 % begynte med TNF-alfa-hemmer henholdsvis i tidsperioden 0-5 år, 6-10 år og 11+ år etter brystkreftdiagnose. Median oppfølgingstid etter oppstart med TNF-alfa-hemmer var 4,9 år. Predikert 10-årsrisiko for tilbakefall av brystkreft var 18 % i TNF-alfa-gruppen og 19 % i kontrollgruppen.

Forfatterne fant ingen forskjell i risiko for tilbakefall av brystkreft mellom disse to gruppene (Hazard Ratio 1,1 (95 % KI 0,4-2,8). Studien hadde statistisk styrke til å oppdage en eventuell fordobling i risiko for tilbakefall ved bruk av TNF-alfa-hemmere versus ikke-biologiske DMARDs med 80 % sannsynlighet. Forfatterne fant heller ingen forskjell i risiko for tilbakefall hos pasienter som startet med TNF-alfa-hemmer tidlig versus sent etter brystkreftdiagnosen (innen 0-5 år versus >5 år). Det var imidlertid som nevnt få pasienter i gruppen med tidligst oppstart, og resultatet må tolkes med forsiktighet. Forfatterne angir at studien gir støtte for retningslinjer som angir at TNF-alfa-hemmere kan startes hos pasienter med historikk på brystkreft > 5 år siden (se retningslinjer nedenfor). Det er imidlertid ukjent om resultatet fra studien kan generaliseres til også å gjelde pasienter med nylig diagnostisert brystkreft eller brystkreft med dårlig prognose (5).

Retningslinjer for bruk av biologiske DMARDs hos pasienter som har hatt kreft
Tidligere kreftsykdom er ikke angitt i preparatomtalen som noen direkte kontraindikasjon for bruk av TNF-alfa-hemmere, tocilizumab, abatacept eller anakinra. Preparatomtalene angir imidlertid at det bør utvises forsiktighet når TNF-alfa-hemmer vurderes til pasienter som tidligere har hatt malignitet. Også for de øvrige nevnte biologiske legemidlene advares det om potensiell men ukjent risiko for kreft (8). Hvordan man skal forholde seg til dette i praksis er vanskelig å vurdere, og vi har derfor undersøkt hva som foreligger av nasjonale og internasjonale retningslinjer på området.

Norske retningslinjer
Sosial- og helsedirektoratet har utgitt retningslinjer for bruk av TNF-alfa-hemmere og andre biologiske betennelsesdempende legemidler innen revmatologi, gastroenterologi og dermatologi, med siste revisjon i 2010. Angående malignitet hos pasienter med revmatologisk sykdom angis blant annet følgende:

Det er så langt usikkert om behandling med TNF-alfa-hemmere gir økt risiko for kreftsykdom. Ved konstatert malign sykdom hos pasient som er aktuell for biologisk behandling, skal pasienten være ferdig behandlet og residivfri før behandlingsstart. Unntak kan gjøres dersom man etter nøye diskusjon med pasient og onkolog finner at mulig risiko ved slik behandling er av underordnet betydning sammenlignet med fordeler av behandlingen. Dersom det er tvil om kreftsykdommen er radikalt behandlet, samt ved kreftformer med kjent høy risiko for residiv, er det nødvendig å rådføre seg med onkolog før oppstart med biologisk behandling.

Det er så langt usikkert om behandling med abatacept eller tocilizumab gir økt risiko for kreftsykdom. Medikamentene bør brukes med de samme forsiktighetsregler som TNF-alfa-hemmere. Anakinra er ikke spesifikt nevnt i denne sammenheng (14). En revidert utgave av retningslinjene forventes ferdigstilt i 2015/2016 (15).

Amerikanske retningslinjer
The American college of rheumatology har gitt retningslinjer for bruk av DMARDs og biologiske legemidler hos pasienter med RA, sist oppdatert i 2012. Følgende angis i forhold til bruk av biologiske legemidler hos pasienter historikk på solid svulst:

- Biologisk legemiddel (uansett type) kan brukes hos pasienter med behandlet solid malign svulst for mer enn 5 år siden.
- Bare rituksimab anbefales hos pasienter med behandlet solid malign svulst for mindre enn 5 år siden (16).

Kanadiske retningslinjer
The Canadian Rheumatology Association ga i 2012 anbefalinger for bruk av tradisjonelle og biologiske DMARDs ved RA. Følgende angis i forhold til pasienter med historikk på solid svulst:

- Hos pasienter med tidligere solid svulst anbefales tradisjonelle DMARDs. Biologiske DMARDs bør brukes med forsiktighet. TNF-alfa-hemmere, abatacept, rituksimab og tocilizumab er spesifikt nevnt i denne sammenheng. Forfatterne viser til enkelte øvrige retningslinjer som anbefaler bruk av TNF-alfa-hemmer først 5-10 år etter ferdigbehandlet solid svulst. For abatacept og tocilizumab er dokumentasjonen på risiko sparsom, men enkelte ekspertgrupper anbefaler oppstart først 5 år etter ferdigbehandlet solid svulst (17).

Franske retningslinjer
The French Society for Rheumatology ga i 2013 sammen med franske helsemyndigheter anbefalinger for bruk av TNF-alfa-hemmere. Følgende angis om bruk hos pasienter historikk på solid svulst:

- Det bør gå minst 5 år etter at solid svulst er ferdig behandlet før eventuell oppstart/re-oppstart med TNF-alfa-hemmer. Avgjørelse om oppstart bør tas i samråd med onkolog og etter informert samtykke fra pasient. En nytte/risiko-vurdering bør foretas hos pasienter med historikk på kreft med høy risiko for mikrometastaser, som for eksempel brystkreft og melanom.
- TNF-alfa-hemmere anses kontraindisert hos pasienter som ikke er ferdigbehandlet for kreftsykdommen, og hos pasienter med kreft med affeksjon av lymfeknuter og/eller ved metastatisk sykdom.
- TNF-alfa-hemmer anbefales ikke hos pasienter som har hatt solid svulst for mindre enn 5 år siden. Dersom tumoren var lokalisert uten tegn til at den var invasiv eller disseminert, og det ikke finnes andre alternativ til TNF-alfa-hemmer, kan man imidlertid i samråd med onkolog vurdere kortere venteperiode, forutsatt informert pasientsamtykke (18).

KONKLUSJON
Risiko for residiv av kreft, deriblant brystkreft, ved bruk av TNF-alfa-hemmere eller øvrige biologiske DMARDs er ikke endelig avklart. De få studiene som foreligger har imidlertid ikke vist økt risiko for kreftresidiv. Spesielt relevant er en nylig publisert studie som ikke viste økt risiko for tilbakefall av brystkreft hos RA-pasienter ved bruk av TNF-alfa-hemmere sammenlignet med ikke-biologiske legemidler. Studien er imidlertid liten (120 pasienter som startet med TNF-alfa-hemmer etter gjennomgått brystkreft), og de fleste pasientene hadde startet med TNF-alfa-hemmer først 6 år eller lengre etter brystkreftdiagnosen. Median oppfølgingstid var 5 år, og risiko for residiv på lengre sikt er dermed lite undersøkt.

Flere internasjonale retningslinjer anbefaler generelt at man venter med oppstart av TNF-alfa-hemmer eller øvrige biologiske DMARDs til minst 5 år etter at kreften er ferdigbehandlet. Enkelte retningslinjer, inklusive de norske, åpner for en individuell vurdering i hvert enkelt tilfelle i samråd med pasient og onkolog. Dokumentasjon angående kreftrisiko for tocilizumab, abatacept eller anakinra er begrenset, og vi har ikke funnet dokumentasjon som gir grunnlag for å konkludere om disse gir større eller mindre risiko for kreftresidiv enn TNF-alfa-hemmerne.

1. Nordmo E, Vorren S. Bruk av TNF-alfa-hemmere etter basalcellekarsinom. www.relis.no (Publisert: 8. september 2014).
2. Stone JH. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: risk of malignancy. Version 13.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 26. juni 2014).
3. Damjanov N, Nurmohamed MT et al. Biologics, cardiovascular effects and cancer. BMC Med 2014; 12: 48.
4. Haynes K, Beukelman T et al. Tumor necrosis factor a inhibitor therapy and cancer risk in chronic immune-mediated diseases. Arthritis Rheum 2013; 65(1): 48-58.
5. Raaschou P, Frisell T et al. TNF inhibitor therapy and risk of breast cancer recurrence in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study. Ann Rheum Dis 8. aug 2014 (Epub ahead of print).
6. Mercer LK, Lunt M et al. Risk of solid cancer in patients exposed to anti-tumour necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register for Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis 31. mars 2014 (Epub ahead of print).
7. Liu Y, Fan W et al. Risk of breast cancer and total malignancies in rheumatoid arthritis patients undergoing TNF-a antagonist therapy: a meta-analysis of randomized control trials. Asian Pac J Cancer Prev 2014; 15(8): 3403-10.
8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) RoActemra, b) Orencia, c) Kineret, d) Enbrel, e) Humira, f) Remicade. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 24. november 2014).
9. Solomon DH, Kremer JM et al. Comparative cancer risk associated with methotrexate, other non-biologic and biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs. Semin Arthritis Rheum 2014; 43(4): 489-97.
10. Lopez-Olivo MA, Tayar JH et al. Risk of malignancies in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic therapy: a meta-analysis. JAMA 2012; 308(9): 898-908.
11. Ramiro S, Gaujoux-Viala C et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2014; 73(3): 529-35.
12. Dixon WG, Watson KD et al. Influence of anti-tumor necrosis factor therapy on cancer incidence in patients with rheumatoid arthritis who have had a prior malignancy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Care Res 2010; 62(6): 755-63.
13. Strangfeld A, Hierse F et al. Risk of incident or recurrent malignancies among patients with rheumatoid arthritis exposed to biologic therapy in the German biologics register RABBIT. Arthritis Res Ther 2010; 12(1): R5.
14. Sosial- og Helsedirektoratet. Nasjonale faglige retningslinjer for bruk av TNF-a hemmere og andre biologiske betennelsesdempende legemidler innen revmatologi, gastroenterologi og dermatologi. Revidert utgave februar 2010.
15. http://helsedirektoratet.no/kvalitet-planlegging/nasjonale-retningslinjer/under-revidering/Sider/nasjonal-faglig-retningslinje-for-bruk-av-tnf-a-hemmere.aspx
16. Singh JA, Furst DE et al. 2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Research 2012; 64(5): 625-39.
17. Bombardier C, Hazlewood GS et al. Canadian Rheumatology Association Recommendations for the pharmacological management of rheumatoid arthritis with traditional and biologic disease-modifying antirheumatic drugs: Part II Safety. J Rheumatol 2012; 39(8): 1559-82.
18. Goëb V, Ardizzone M et al. Recommendations for using TNFa antagonists and French Clinical Practice Guidelines endorsed by the French National Authority for Health. Joint Bone Spine 2013; 80(6): 574-81.