Frågedatum: 2014-12-05

RELIS database 2014; id.nr. 3741, RELIS Nord-Norge

Metylfenidat og lave leukocytter

Fråga: Henvendelse fra lege: En ung gutt har over et halvt års tid hatt gjentatte lave leukocytttall under samtidig behandling med metylfenidat. Gutten lå også lavt før oppstart. Har RELIS noe informasjon om sammenheng? Trombocytter og Hb (hemoglobin) ligger i normalområdet på alle målingene.

Svar: Hematologiske parametre er ikke omtalt i en helt nylig publisert nasjonal faglig retningslinje for behandling av ADHD (1). Legehåndboken angir at referanseområdet for leukocytter i aldersgruppen 7 - 16 år er: 4,5 - 14,0 x 10^9 (2).

Hematologiske effekter av metylfenidat
Hematologiske effekter omtales i preparatomtalene for flere av metylfenidat-preparatene på markedet:

Concerta
Sikkerheten ved langtidsbehandling med metylfenidat er ikke fullstendig kjent. Ved leukopeni, trombocytopeni, anemi eller andre endringer, inkludert endringer som indikerer alvorlig nyre- eller leversykdom, bør det vurderes om behandlingen skal seponeres.

Medikinet
Metylfenidats langtidssikkerhet er ikke helt kjent. Ved leukopeni, trombocytopeni, anemi eller andre forstyrrelser, inkludert de som indikerer alvorlig nyre- eller leversykdom, skal seponering av behandlingen overveies.

Ritalin
Sikkerheten ved langtidsbehandling med metylfenidat er ikke fullstendig kjent. Ved leukopeni, trombocytopeni, anemi eller andre endringer, inkludert endringer som indikerer alvorlig nyre- eller leversykdom, bør det vurderes om behandlingen skal seponeres.

Equasym
Sikkerheten ved langtidsbehandling med metylfenidat er ikke fullstendig kjent. Ved leukopeni, trombocytopeni, anemi eller andre endringer, inkludert endringer som indikerer alvorlig nyre- eller leversykdom, bør det vurderes om behandlingen skal seponeres.

Hemtologiske bivirkninger slik som leukopeni, er klassifisert som svært sjeldne bivirkninger i alle preparatomtalene. Det vil si at de opptrer hos færre en 1/10 000 (3 a-d).

Hvite blodceller
Leukocyttypene (LPK) omfatter nøytrocytter (nøytrofile granulocytter), lymfocytter, monocytter, eosinofile og basofile leukocytter, samt umodne hvite blodlegemer. Nøytrofile granulocytter og lymfocytter utgjør til sammen 85 % av leukocyttene i perifert blod, granulocyttene alene utgjør 50-75 %. Forandringer i LPK gjenspeiler som regel forandringer i antallet nøytrofile granulocytter, både fordi det er denne cellepopulasjonen som er størst, og fordi de varierer mer ved sykdom (2). I følge oppslagsverket UpToDate kan leukopeni (lavt antall hvite) være både lymfopeni og/eller neutropeni. Imidlertid så angis det også her at nesten alle pasienter med lavt antall hvite har neutropeni, da antallet nøytrofile er så mye større enn antall lymfocytter (4).

Metylfenidat og hvite blodceller
Flere oppslagsverk for legemiddelinduserte bivirkninger har ikke assosiert metylfenidat med neutropeni og/eller leukopeni (5, 6). I ett oppslagsverk beskrives leukopeni og anemi som en sjelden rapportert bivirkning hos pasienter behandlet med metylfenidat. Kausalitetsforhold er ikke etablert (7). Et tredje oppslagsverk angir at leukopeni er rapportert under kliniske utprøvinger, og refererer til en amerikansk preparatomtale (8). Amerikansk preparatomtale angir leukopeni som en bivirkning som har blitt rapportert hos færre en 1 % av pasienter i kliniske studier (både før og etter markedsføring) uten videre spesifisering. I amerikansk preparatomtale anbefales derfor regelmessige blodprøver med hensyn på hematologiske parametre (9). RELIS er kjent med at dette tidligere var anbefalt i norske preparatomtaler, men det ble formodentlig fjernet grunnet usikker klinisk relevans spesielt hos de med normale utgangsverdier.

Vi har ved søk i Embase og Medline ikke funnet særlig utdypende dokumentasjon for leukopeni ved bruk av metylfenidat. En oversiktsartikkel omtaler ulike hematologiske bivirkninger som er rapportert. Her angis det at det ikke har vært sett endringer på hematologiske parametre i dobbeltblindede forsøk med metylfenidat. Imidlertid angir forfatteren at det har vært rapportert sjeldne bloddyskrasier ved bruk av stimulerende legemidler, slik som trombocytopeni hos en 10 år gammel gutt behandlet med metylfenidat 10 mg per dag. Etter seponering ble nivåene av blodplatene normalisert. Anemi sekundært til beinmargssuppresjon er også rapportert i en studie (ikke spesifisert ytterligere). Hos en gutt ble det observert lave nivåer av lymfocytter (CD4 T-hjelpe celler) under behandling med metylfenidat. Årsakssammenheng er ikke vurdert og det er heller ikke angitt om seponering (eller andre tiltak) gav bedring (10). I et konferanseabstrakt angis det at to barn (14 og 12 år) utviklet reversibel neutropeni under behandling med henholdsvis 54 og 46 mg metylfenidat daglig. Forfatterne angir at kliniske studier ikke har vist forskjell med hensyn på alvorlige hematologiske komplikasjoner ved behandling med metylfenidat versus placebo, slik at ytterligere studier kreves for å klargjøre en eventuell sammenheng (11).

Bivirkningsdatabaser
Vi har ved søk i den norske bivikningsdatabasen funnet noen få enkeltrapporter hvor hematologiske endringer (anemi, leukopeni) oppstod under behandling med metylfenidat . Informasjonen er imidlertid sparsom, og vurdering av årsakssammenheng er manglende i noen av rapportene (12)*.

OPPSUMMERING
Leukopeni er angitt som en sjelden til svært sjelden bivirkning av metylfenidat. Vi har ikke funnet noen angivelse av mulig patofysiologi, og kausalitetsforholdet er uavklart. Det er sett enkelttilfeller av reversibel neutropeni hos barn behandlet med metylfenidat. Totalt sett er det imidlertid sparsomt med tilgjengelig dokumentasjon vedrørende leukopeni, og noen årsakssammenheng er ikke klarlagt. Det kan dermed heller ikke utelukkes at de få beskrevne tilfellene representerer tilfeldige funn.

Hematolog/barnelege må uttale seg om de angitte verdiene representerer en reell leukopeni, og avgjøre hvorvidt pasienten bør utredes videre.

RELIS anser det som nyttig at dette meldes som bivirkning.

*) Statens legemiddelverk og RELIS understreker at spontanrapporterte bivirkningsmeldinger rapporteres på mistanke, og ikke dokumenterer årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning.

1. Helsedirektoratet. ADHD/hyperkinetisk forstyrrelse – nasjonal faglig retningslinje for utredning, behandling og oppfølging.Rett diagnose – individuell behandling. (Publisert: Desember 2014).
2. Norsk elektronisk legehåndbok. Leukocytter. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 27. mai 2013).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a)Concerta b) Medikinet c) Ritalin d) Equasym. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 5. desember 2014).
4. Coates TD. Overview of neutropenia in children and adolescents. Version 27.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 19. august 2014)
5. Tisdale JE, Rowe HE, editors. Drug-induced diseases: Prevention, detection and management 2010; 2th ed.: 962-70.
6. Coates TD. Drug-induced neutropenia and agranulocytosis. Version 20.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 7. mars 2014)
7. McEvoy GK, editor. Metylphenidate. The AHFS Drug Information (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Lest: 4. desember 2014).
8. Micromedex® 2.0 (online). Methylphenidate (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 26. november 2014).
9. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Concerta. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/ (Godkjent: 12. desember 2013).
10. Merkel R.L . Safety of stimulant treatment in attention deficit hyperactivity disorder: part II. Expert Opinion on Drug Safety 2010; 9 (6):917-35.
11. Damodaran S., Erumbala G ET AL. A rare, but serious side effect of methylphenidate. Archives of Disease in Childhood. Conference: 4th Congress of the European Academy of Paediatric Societies Istanbul Turkey. Conference abstract; Publisert 2012.
12. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen (Søk: 4. desember 2014).