Azatioprin og amming
Fråga: En barnelege spør om Imurel (azatioprin) kan brukes ved amming. Kvinnen har vært behandlet i svangerskapet.
Svar: Azatioprin (AZA) selv er farmakologisk inaktivt, men metaboliseres raskt til 6-merkaptopurin (6-MP). 6-MP metaboliseres til flere både aktive og inaktive metabolitter, blant annet via enzymet tiopurin metyltransferase (TPMT). TPMT utviser genetisk polymorfisme, og personer med svært lav eller manglende TPMT-aktivitet har økt risiko for toksisitet av AZA/6-MP.
Overgangen av AZA til morsmelk er lav, og RID (relative infant dose; barnets vektjusterte dose) ligger i området 0,07-0,3 %. Det er i enkelte tilfeller funnet lave, men målbare konsentrasjoner av 6-MP og metabolitter i serum hos diebarn når mor har brukt AZA i doser av samme størrelsesorden som det er snakk om her (100 mg daglig). Begrensede data har ikke vist bivirkninger eller uheldige effekter på helse eller utvikling hos nyfødte eksponert for AZA via morsmelk, men antall undersøkte barn er lavt og oppfølgingstiden er gjennomgående kort, selv om en nederlandsk studie (n=30) hadde en oppfølging på inntil 6 år. Langtidsoppfølging med tanke på karsinogenese er ikke utført. Tilfeller av mild, asymptomatisk nøytropeni er rapportert. Enkelte mener derfor at diebarn bør følges opp med full blodtelling (differensialtelling) og leverfunksjonstester hvis mor behandles med AZA (1). TPMT-status har bare vært undersøkt hos noen få kvinne og deres barn i ammestudiene (2).
AZA omdannes raskt til 6-MP og 6-MP har en halveringstid på omlag en time. Ved å unngå amming de første 4-6 timene etter legemiddelintak vil eksponeringen av barnet reduseres (1). Dette kan være utfordrende å gjennomføre i praksis særlig i nyfødtperioden. Samtidig er det i denne perioden barnet er mest utsatt for legemiddelpåvirkning gitt den umodne organfunksjonen.
Forfatterne av en oversiktsartikkel om amming etter organtransplantasjon og bruk av legemidler, herunder AZA, mener på bakgrunn av litteraturgjennomgang at bruk av AZA er forenlig med amming hos denne pasientgruppen (2).
En konsensusrapport fra European Crohn's Colitis Organisation (ECCO) angir at svært lite AZA/6-MP-metabolitter gjenfinnes i morsmelk, men viser til at det er store interindividuelle forskjeller i grad av absorpsjon og metabolisme av AZA og 6-MP. Dette vil ha betydning for grad av eksponering i det enkelte tilfelle (3).
OPPSUMMERING
Overgangen av azatioprin til morsmelk er lav, men det er store interindividuelle forskjeller når det gjelder metabolisme og eliminasjon av azatioprin. Toksisitet kan ikke utelukkes, særlig ikke dersom kvinnen og/eller diebarnet har lavere enn forventet kapasitet til å metabolisere azatioprin. Dokumentasjonen for eventuell forekomst av bivirkninger samt langtidseffekter av azatioprin hos diebarn er sparsom, men metabolitter er i noen tilfeller påvist i blodet hos diebarn. Eksponeringen av diebarnet reduseres dersom amming unngås de første 4-6 timene etter inntak av azatioprin.
Vår generelle oppfatning er at nytte-risiko ved legemiddelbruk i ammeperioden må vurderes i hvert enkelt tilfelle. Hvis mulig bør det velges legemidler som gir minst mulig risiko, særlig i nyfødtperioden og dersom barnet er prematurt. Legemiddelbruk i graviditeten kan være nødvendig av hensyn til kvinnens helse og eksponering av fosteret kan da ikke unngås, mens man i ammeperioden har en reell mulighet til ikke å utsette barnet for en potensiell risiko. Nytte-risikovurderingen blir derfor etter vårt syn forskjellig før og etter fødselen.
*TPMT-aktivitet måles av Avdeling for medisinsk biokjemi, Oslo Universitetssykehus.
Referenser:- Constantinescu S, Pai A et al. Breast-feeding after transplantation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2014 Nov;28(8):1163-73.
- National Library of Medicine (USA). Drugs and Lactation database (LactMed). Azathioprine. http://toxnet.nlm.nih.gov/lactmed (Sist oppdatert: 30.01.2015).
- van der Woude C, Kolacek S et al. European evidenced-based consensus on reproduction in inflammatory bowel disease. Journal of Crohn's and Colitis 2010; 4: 493–510.