Frågedatum: 2015-03-04

RELIS database 2015; id.nr. 3869, RELIS Nord-Norge

Videre bruk av metotreksat etter trombose

Fråga: Henvendelse fra revmatolog: Dersom pasient med revmatisk lidelse utvikler trombose (for eksempel DVT), og ikke har andre risikofaktorer for økt koagulasjon enn metotreksatbehandlingen i seg selv, skal man seponere metotreksat for godt?

Svar: I følge preparatomtalen er tromboemboliske (TE) hendelser, inkludert tromboflebitt, arteriell trombose, cerebral trombose, dyp venetrombose, lungeemboli og retinal venetrombose sjeldne bivirkninger ved bruk av metotreksat, rapportert hos 0,01 - 0,1 % av pasientene. Preparatomtalen gir ikke noe utdypende informasjon om denne potensielle bivirkningen. Tidligere TE er ikke angitt som noen kontraindikasjon for bruk av metotreksat, og det er ikke angitt noen spesifikke anbefalinger om tiltak dersom TE oppstår under behandlingen (1). Et annet oppslagsverk angir at TE er rapportert ved bruk av metotreksat både ved malign sykdom, revmatisk sykdom og ved psoriasis (2). Ut over dette har vi ikke funnet noe utdypende informasjon om metotreksatindusert TE i oppslagsverk over legemiddelbivirkninger (2-6).

Metotreksat ved revmatisk sykdom og risiko for TE
Vi har foretatt litteratursøk i Medline uten å finne noen artikler som gir anbefalinger om tiltak dersom TE oppstår under behandlingen med lavdose metotreksat. Vi har heller ikke funnet studier som tydelig viser økt risiko for venøs TE (VTE) ved bruk av lavdose metotreksat. Derimot finner vi flere artikler som viser til generell økt risiko for VTE og TE hos pasienter med revmatisk sykdom, inkludert revmatoid artritt (RA). Flere forfattere angir at dette trolig skyldes en protrombotisk tilstand som følge av aktiv inflammasjon (7-10). En nylig publisert oversiktsartikkel viser til flere mulige blodrelaterte faktorer som bidrar til protrombotisk tendens hos pasienter med inflammatorisk artritt, blant annet økning i antall og aktivering av blodplater som forsterkes gjennom interaksjon med leukocytter og dannelse av proinflammatoriske cytokiner. Disse protrombotiske parametrene synes i alle fall til en viss grad å kunne normaliseres ved behandling med metotreksat eller TNF-alfa-hemmere. Forfatterne angir imidlertid at samtidig bruk av NSAIDs, som er kjent for å gi økt risiko for kardiovaskulær sykdom, kan oppheve denne potensielt gunstige effekten av metotreksat og TNF-alfa-hemmere (10).

Forfatterne av en nylig publisert metaanalyse på risiko for VTE ved inflammatorisk revmatisk sykdom fant en tredobling i risiko for VTE i denne pasientgruppen sammenlignet med den generelle befolkningen. De angir at risikoøkningen trolig er assosiert med sykdomsaktiviteten fremfor legemidlene brukt for å kontrollere sykdommen. Metotreksat er ikke spesifikt omtalt i denne sammenhengen (8). Forfatterne av en populasjonsbasert kohortestudie fra 2012 med 813 pasienter med RA fant også tredobling i risiko for VTE hos denne pasientgruppen sammenlignet med en kontrollgruppe uten RA. Femtiåtte prosent av pasientene med RA hadde brukt metotreksat, men denne var ikke assosiert med økt risiko for VTE. Derimot var bruk av andre ikke-biologiske DMARDs eller biologiske DMARDs assosiert med økt risiko (7).

En annen nylig publisert kohortestudie sammenlignet risiko for VTE hos nydiagnostiserte RA-pasienter som startet behandling med biologiske DMARDs med risiko hos pasienter som startet med metotreksat eller andre ikke-biologiske DMARDs. Totalt 29 481 pasienter ble inkludert i studien som hadde en oppfølgingstid på opptil ett år. Forfatterne fant at absolutt risiko for VTE var lav hos pasienter med nydiagnostisert RA (3,5-5,5 per 1000 pasientår). Oppstart med biologiske DMARDs var assosiert med økt risiko for VTE sammenlignet med ikke-biologiske DMARDs. Risikoen var tilsynelatende også høyere for biologiske DMARDs versus metotreksat, men forskjellen var ikke statistisk signifikant. Likeledes var risiko tilsynelatende lavere for metotreksat sammenlignet med andre ikke-biologiske DMARDs (punktestimat < 1), men heller ikke her var forskjellen statistisk signifikant. Pasienter med tidligere VTE var ekskludert fra å delta i studien (9).

Arterielle tromber og kardiovaskulær sykdom
Det er også nylig publisert en systematisk oversiktsartikkel med metaanalyse på assosiasjonen mellom bruk av metotreksat og risiko for iskemisk kardiovaskulær sykdom hos pasienter med revmatoid artritt. Totalt syv studier ble inkludert i metaanalysen, og bruk av lavdose metotreksat var assosiert med 27 % reduksjon i risiko for kardiovaskulær sykdom (målt ved nye tilfeller av angina, akutt koronarsyndrom, behov for perkutan eller kirurgisk koronar revaskularisering, slag eller kardiovaskulær død). Forfatterne angir at tilgjengelige data tyder på at metotreksat verken påvirker lipidnivå, plateaggregering eller insulinresistens. Den beskyttende effekten må komme av andre mekanismer og da muligens være sekundært til redusert systemisk inflammasjon. En alternativ forklaring kan være at den tilsynelatende beskyttende effekten av metotreksat kan skyldes reduksjon i bruk av andre legemidler som potensielt øker risikoen for kardiovaskulær sykdom (11).

Metotreksat ved malign sykdom og risiko for TE
Pasienter med kreft har økt risiko for å utvikle TE, og kjemoterapi angis generelt å kunne øke risikoen (12). Vi har funnet flere artikler som omtaler tilfeller av TE ved bruk av metotreksat ved malign sykdom, blant annet en studie hvor metotreksatbasert kjemoterapi var blant risikofaktorene for å utvikle VTE. Som mulig mekanistisk forklaring angir forfatterne at metotreksat øker nivået av homocystein, og at høyt nivå av homocystein er assosiert med økt risiko for trombose (13).

KONKLUSJON
Vi har ikke funnet noen anbefalinger i forhold til eventuelt fortsatt bruk av lavdose metotreksat dersom TE oppstår under behandlingen. Selv om det er rapportert om TE ved bruk av metotreksat hos pasienter med revmatisk sykdom, har vi ikke funnet entydig dokumentasjon for en direkte årsakssammenheng. Revmatoid sykdom er i seg selv assosiert med økt risiko for TE, og metotreksat synes ikke å gi noen klar økning i risikoen.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Methotrexate Pfizer. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 3.desember 2014).
2. Micromedex® 2.0 (online). Methotrexate (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 3. februar 2015).
3. Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs 2006; 5th ed., vol 4: 2277-90.
4. Lexi-Drug in Lexicomp in UpToDate. Methotrexate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 24. februar 2015).
5. McEvoy GK, editor. Methotrexate. The AHFS Drug Information (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Lest: 25.februar 2015).
6. Kremer JM. Major side effects of low-dose methotrexate. Version 17.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 21.november 2014).
7. Bacani AK, Gabriel SE et al. Noncardiac vascular disease in rheumatoid arthritis: increase in venous thromboembolic events? Arthritis Rheum 2012; 64(1): 53-61.
8. Lee JJ, Pope JE. A meta-analysis of the risk of venous thromboembolism in inflammatory rheumatic diseases. Arthritis Res Ther 2014; 16(5): 435.
9. Kim SC, Solomon DH et al. Risk of venous thromboembolism in patients with rheumatoid arthritis initiating disease-modifying antirheumatic drugs. Am J Med 19. desember 2014 (Epub ahead of print).
10. Beinsberger J, Heemskerk JW et al. Chronic arthritis and cardiovascular disease: altered blood parameters give rise to a prothrombotic propensity. Semin Arthritis Rheum 2014; 44(3): 345-52.
11. De Vecchis R, Baldi C et al. Protective effects of methotrexate against ischemic cardiovascular disorders in patients treated for rheumatoid arthritis or psoriasis: novel therapeutic insights coming from a meta-analysis of the literature data. Anadolu Kardiyol Derg 16. februar 2015 (Epub ahead of print).
12. Dipasco PJ, Misra S et al. Thrombophilic state in cancer, Part 1: biology, incidence, and risk factors. J of Surg Oncol 2011; 104: 316-22.
13. Zhou X, Teegala S et al. Incidence and risk factors of venous thromboembolic events in lymphoma. Am J Med 2010; 123(10): 935-41.