Frågedatum: 2015-04-10

RELIS database 2015; id.nr. 3909, RELIS Nord-Norge

Mykofenolat eller takrolimus i tillegg til rituksimab ved polymyositt

Fråga: Henvendelse fra lege: Jeg har en pasient med polymyositt, som fikk bivirkninger av Imurel (azatioprin) og Methotrexate tidligere. Får nå MabThera (rituksimab) i monoterapi og bruker fremdeles en høy dose prednisolon - 20 mg. Vår tanke var å kombinere Prograf (takrolimus) eventuelt Cellcept (mykofenolat) med MabThera da vi tror at MabThera i monoterapi er ikke bra nok.

Kan Prograf eller CellCept kombineres med MabThera? Finnes det data på det?

Svar: Polymyositt er en inflammatorisk revmatisk muskelsykdom. Dokumentasjonsgrunnlaget for ulike behandlingsalternativ ved polymyositt er generelt mangelfullt, og behandlingsvalg er til dels basert på ekspertråd. Førstelinjebehandlingen er prednisolon. Ved behov kan azatioprin eller metotreksat legges til.

Rituksimab ved polymyositt
Rituksimab er ett av flere mulige alternativer ved alvorlig og refraktær polymyositt, og anses å være lovende selv om dokumentasjonsgrunnlaget så langt er begrenset. Den største studien til nå, Rituximab in Myositis (RIM-studien), inkluderte 195 pasienter med refraktær myositt hvorav 76 pasienter med polymyositt. Studien var randomisert og placebokontrollert og halvparten av pasientene fikk rituksimab ved studiestart, den andre halvparten etter 8 uker. Forfatterne fant ingen forskjell i tid før klinisk forbedring mellom pasientene som startet med rituksimab tidlig i forhold til de som startet etter 8 uker. Etter en median oppfølgingstid på 20 uker hadde imidlertid 83 % av pasientene oppnådd forhåndsdefinert kriterium for klinisk forbedring. En del andre mindre kasusserier har vist lovende effekt av rituksimab ved denne tilstanden (1-5), men det er nødvendig med ytterligere data før man kan si noe mer sikkert om effekten av rituksimab ved myositt eller polymyositt. Mykofenolat og takrolimus er også angitt som behandlingsalternativer ved refraktær polymyositt, men også for disse er dokumentasjonsgrunnlaget sparsomt (1-5).

Kombinasjon av rituksimab og mykofenolat eller takrolimus
Vi finner ingen anbefalinger om kombinasjon av rituksimab og takrolimus eller rituksimab og mykofenolat i oversiktsartikler på behandling av polymyositt (1-5). Dette er kanskje ikke så overraskende gitt det begrensede dokumentasjonsgrunnlaget for rituksimab ved denne lidelsen. Kombinasjonene er imidlertid omtalt i enkelte kasuistikker, i hovedsak ved andre type myositter.

Rituksimab og mykofenolat
En kasusserie nevner kort at en pasient med polymyositt fikk kombinasjon av rituksimab og mykofenolat. Fokus for artikkelen er imidlertid noe annet, og kombinasjon rituksimab og mykofenolat er ikke diskutert (6). Kortvarig kombinasjon eller rettere sagt delvis overlapp av rituksimab og mykofenolat ved polymyositt er også så vidt nevnt i en annen kasuistikk. Pasienten fikk to infusjoner med rituksimab med 14 dagers mellomrom, startet med mykofenolat tre måneder senere, og kontinuerte sistnevnte i ni måneder (7).

En kasuistikk fra 2011 beskriver god effekt ved tillegg av rituksimab hos en mykofenolat-behandlet pasient med behandlingsrefraktær dermatomyositt, som også er en inflammatorisk myositt. Pasienten hadde også revmatoid artritt, Hashimotos tyreoiditt og diabetes mellitus. Pasienten fikk initial behandling med prednisolon, etter hvert med tillegg av intravenøs immunglobulin og azatioprin. Sistnevnte ble seponert på grunn av bivirkninger. Mykofenolat ble deretter lagt til. Pasienten opplevde imidlertid først betydelig bedring da rituksimab ble lagt til; gradvis bedret muskelstyrke og normalisering av CK i løpet av fem måneder, og prednisolon kunne trappes ned. På grunn av mistenkt oppbluss av revmatoid artritt ble mykofenolat erstattet med metotreksat. Dette førte til oppbluss av dermatomyositten og pasienten byttet tilbake til mykofenolat, etterfulgt av bedret muskelstyrke og nedgang i CK. Forfatterne angir at pasienten har vært godt kontrollert med rituksimabinfusjoner hver 6. måned og vedlikeholdsbehandling med mykofenolat uten behov for kronisk glukokortikoid i nesten 4 år (8).

Forfatterne angir videre at denne kombinasjonen kan være et behandlingsalternativ ved refraktær dermatomyositt, men understreker at sikkerheten ved kombinasjonen ikke er godt dokumentert. De viser imidlertid til tidligere erfaring med denne kombinasjonen ved andre indikasjoner, blant annet flere kasusserier og prospektive studier ved SLE og nefritt hvor behandlingen synes å ha blitt godt tolerert (8). Det foreligger også enkelte nyere kasuistikker eller mindre studier på bruk av denne kombinasjonen ved for eksempel lupus nefritt, pemphigus vulgaris eller Wegeners granulomatose (9-11).

Rituksimab og takrolimus
Vi har ikke funnet artikler som beskriver kombinasjon av rituksimab og takrolimus ved polymyositt. En kasuistikk beskriver imidlertid vellykket behandling med kombinasjon av blant annet rituksimab og takrolimus ved hurtig progressiv interstitiell lungesykdom hos en pasient med amyopatisk dermatomyositt. Pasienten fikk fire ukentlige infusjoner av rituksimab under pågående behandling med takrolimus og prednisolon, samt forutgående eller etterfølgende behandling også med andre immunsuppressiva (12).

Interaksjoner
Vi ved søk i ulike interaksjonsdatabaser ikke funnet holdepunkter for interaksjoner mellom verken rituksimab og mykofenolat eller rituksimab og takrolimus (13, 14).

KONKLUSJON
Dokumentasjonsgrunnlaget for behandlingsvalg ved polymyositt er generelt mangelfullt, spesielt når det gjelder kombinasjonsbehandling. Samtidig bruk av rituksimab og mykofenolat eller takrolimus ved myositt er kun omtalt i enkeltkasuistikker og da hovedsakelig ved dermatomyositt, og dette gir ikke grunnlag for noen sikker vurdering verken av effekt eller sikkerhet. Bruk av rituksimab i kombinasjon med mykofenolat er imidlertid beskrevet i form av kasusserier og enkelte mindre studier ved andre indikasjoner hos mer enn i alle fall 100 pasienter til sammen. Hvis man skal velge en av disse kombinasjonene synes derfor rituksimab og mykofenolat å være det mest rasjonelle alternativet. Vi anbefaler i alle tilfeller ekstra oppmerksomhet på eventuelle bivirkninger ved slik kombinasjonsbehandling.

1. Miller ML, Rudnicki SA. Treatment of recurrent and resistant dermatomyositis and polymyositis. Version 15.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 18. februar 2015).
2. Miller ML, Rudnicki SA. Initial treatment of dermatomyositis and polymyositis in adults. Version 14.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 8. april 2014).
3. Aggarwal R, Oddis CV. Therapeutic approaches in myositis. Curr Rheumatol Rep 2011; 13: 182-91.
4. Dalakas MC. Immunotherapy of myositis: issues, concerns and future prospects. Nat Rev Rheumatol 2010; 6(3): 129-37
5. Aggarwal R, Oddis CV. Therapeutic advances in myositis. Curr Opin Rheumatol 2012; 24(6): 635-41.
6. Levine T. Treating refractory dermatomyositis or polymyositis with adrenocorticotropic hormone gel: a retrospective case series. Drug Des Devel Ther 2012; 6: 133-9.
7. Noss EH, Hausner-Sypek DL. Rituximab as therapy for refractory polymyositis and dermatomyositis. J Rheumatol 2006; 33(5): 1021-6.
8. Parziale N, Kovacs SC et al. Rituximab and mycophenolate combination therapy in refractory dermatomyositis with multiple autoimmune disorders. J Clin Neuromuscul Dis 2011; 13(2): 63-7.
9. Biot Sdel R, Franco JP et al. Refractory pemphigus vulgaris treated with rituximab and mycophenolate mofetil. An Bras Dermatol 2014; 89(6): 980-4.
10. Condon MB, Ashby D et al. Prospective observational single-centre cohort study to evaluate the effectiveness of treating lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral steroids. Ann Rheum Dis 2013; 72(8): 1280-6.
11. Azar L, Springer J et al. Rituximab with or without a conventional maintenance agent in the treatment of relapsing granulomatosis with polyangiitis (Wegener's): a retrospective single-center study. Arthritis Rheumatol 2014; 66(10): 2862-70.
12. Watanabe R, Ishii T et al. Successful multi-target therapy using corticosteroid, tacrolimus, cyclophosphamide, and rituximab for rapidly progressive interstitial lung disease in a patient with clinically amyopathic dermatomyositis. Mod Rheumatol 2015; 20:1-6.
13. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 10. april 2015).
14. Micromedex® 2.0 (online). Drug Interactions. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 10.april 2015).