Frågedatum: 2015-05-08

RELIS database 2015; id.nr. 3943, RELIS Nord-Norge

Vitamin D og levertoksisitet hos fedmeoperert pasient

Fråga: Henvendelse fra ernæringsfysiolog: har et spørsmål på vegne av en pasient. Vi hadde en duodenal switch operert pasient med betydelig malabsorpsjon. Tidligere brukt 1 tablett Afi D2 Forte per dag, men ikke det siste året da den ikke finnes på markedet lenger. Har nå brukt 8 Nycoplus tabletter D3 tilsvarende 160 mikrogram/dag i 3-4 måneder for å få opp vitamin D-nivået. Ble innlagt nå med leversvikt og høye leverprøver. Man mener at dette kunne være medikamentelt betinget, ettersom man ikke fant andre årsaker. Hun hadde ingen tegn til toksiske nivåer av vitamin D. S-25 (OH)vitamin-D var 11 nmol/L. Altså svær mangel. Ved utskrivelse hadde nivåene av leverenzymene gått betydelig ned.

Hva tenker dere her? Vanligvis doseres denne gruppen med en høy dose preparat kalt Afi D2 Forte som utgjør 750 mikrogram D2 daglig. Men har sjelden sett leverpåvirkning på disse pasienter.

Vi har seponert Nycoplus D3 og satt henne på 20 dråper Detremin/dag, som er anbefalt dose for bariatriske grupper med malabsorpsjon. I.v er uansett neste skritt om man ikke oppnår effekt peroralt.

Svar: Vitamin D2 versus D3 og ekvipotens Vitamin D som inntas gjennom kost eller tilskudd, samt det som produseres i huden ved soling, er biologisk inaktivt og omdannes først i lever til 25-hydroksyvitamin-D (kalsidiol) og videre i nyrene til den aktive formen 1,25-dihydroksyvitamin-D (kalsitriol). Vitamin D som inntas gjennom kosten finnes i to typer; vitamin D2 (ergokalsiferol) og vitamin D3 (kolekalsiferol). Vitamin D2 forekommer hovedsakelig i planteriket, mens vitamin D3 finnes i marine matvarer. Vitamin D3 dannes i tillegg i huden under påvirkning av UV-stråling (1)

En pasients D-vitaminstatus bestemmes normalt ved måling av serumkonsentrasjonen av 25-hydroksyvitamin D (25(OH) D). Ved nivåer under 30 nmol/L har pasienten en uttalt mangel, og ved 30-50 nmol/L en mangel. Ønsket konsentrasjon er 75-150 nmol/L, mens man ser intoksikasjonssymptomer ved konsentrasjoner over 220 nmol/L (2-4).

Ekvipotente doser
En internasjonal enhet (IE) av vitamin D er definert som aktiviteten til 0,025 mikrogram kolekalsiferol (vitamin D3). Tradisjonelt sett har vitamin D2 og vitamin D3 vært regnet for å være like potente og gi samme effekt hos mennesker, og flere oppslagsverk angir ekvipotens mellom de to vitamin D-variantene. Det finnes imidlertid rapporter fra den senere tid som tyder på at vitamin D3 trolig har høyere biologisk aktivitet enn vitamin D2 og derfor er mer effektivt enn vitamin D2 for å øke serumkonsentrasjon av hydroksyvitamin D hos mennesker (1). En kilde angir at vitamin D2 og vitamin D3 tilsynelatende er ekvipotente ved lave doser (<1000 IE (25 mikrogram per dag)), mens vitamin D3 synes å være mer effektiv enn vitamin D2 ved høyere doser (2). Oppslagsverket UpToDate angir at kliniske studier indikerer at forskjellen mellom vitamin D2 og vitamin D3 er størst ved ukentlig eller månedlig dosering, og mindre ved daglig dosering. Dette kan forklares med en kortere halveringstid for vitamin D2 enn vitamin D3. Resultatene er ikke konklusive, men ut fra tilgjengelig dokumentasjon per i dag anbefaler UpToDate bruk av vitamin D3 fremfor vitamin D2 (1, 4).

Vitamin D og levertoksisitet
Leveraffeksjon er ikke nevnt i preparatomtalene for noen av de norske legemidlene med vitamin D3 (5), og er heller ikke omtalt verken for vitamin D3 eller vitamin D2 i flere internasjonale oppslagsverk (6-9). Enkelte kilder viser til at ASAT og ALAT kan være forhøyet som et funn blant en rekke symptomer og laboratoriefunn ved vitamin D-toksisitet. Det er imidlertid ikke angitt at dette forekommer uten samtidig toksisk nivå av vitamin D (10, 11). En av kildene viser til en pasient med nyresvikt hvor nivå av ASAT var lett forhøyet under behandling med kalsitriol (10). Vi har ved litteratursøk i PubMed ikke funnet noen artikler som beskriver toksisk leverskade ved bruk av vitamin D3 ved subtoksisk serumkonsentrasjon. Derimot finner vi mange artikler som beskriver sammenheng mellom vitamin D- mangel og flere kroniske leversykdommer, deriblant alkoholisk og ikke-alkoholisk fettleversykdom, cirrhose, leverfibrose, kronisk hepatitt C infeksjon og autoimmun hepatitt. Kausalitetsforhold og rekkefølge (om vitamin D-mangel gir leverskade eller om leverskade gir vitamin D mangel) er ikke endelig avklart. Flere forfattere viser imidlertid til studier som indikerer en leverbeskyttende effekt av vitamin D gjennom blant annet antiinflammatoriske, immunmodulerende, antifibrotiske og antiproliferative effekter (12-15).

Det kan nevnes at hos pasienter med alvorlig leversvikt kan intestinal absorpsjon og evne til å omdanne inntatt vitamin D til 25-hydroksyvitamin-D være nedsatt, og i slike tilfeller bør alternative vitamin D-analoger som ikke krever omdanning i leveren foretrekkes (6).

Dosering av vitamin D ved malabsorpsjon etter fedmeoperasjon
Pasienter med sykelig overvekt som gjennomgår fedmeoperasjon har ofte vitamin D-mangel både før og etter operasjonen. Før operasjonen kan mangelen skyldes en kombinasjon av lite eksponering for sollys, inkorporering av vitamin D i fettceller og nedsatt hepatisk omdannelse. Slankeoperasjonen kan videre forverre mangelen gjennom nedsatt matinntak og malabsorpsjon, og spesielt angis det at biliopankreatisk avledning med duodenal omkobling (også kalt duodenal switch) kan føre til betydelig malabsorpsjon (2, 3, 16).

I en norsk studie på 78 pasienter som gjennomgikk duodenal omkobling hadde mellom 10 og 30 % av pasientene lave nivå av 25(OH) D, til tross for anbefaling om tilskudd av høye doser av vitamin D (750 mikrogram vitamin D2/dag). Prevalensen av vitamin D-mangel økte med økende tid etter operasjonen (16). Compliance med vitamin D-tilskudd var ikke undersøkt, men er i andre kilder angitt generelt å være dårlig hos pasienter som har gjennomgått fedmeoperasjon (3). Forfatterne viser for øvrig til at to pasienter hadde økt ASAT og ALAT, hvorav den ene utviklet leveraffeksjonen om lag ett år etter operasjonen (tidsaspektet er ikke spesifisert hos den andre). Begge pasientene ble henvist til revidering av det kirurgiske inngrepet. Forfatterne viser til at leversvikt og behov for levertransplantasjon tidligere er rapportert etter bilopankreatisk avledning. En antatt mekaniske er mobilisering av frie fettsyrer fra fettvev som fremmer en inflammatorisk respons i leveren. Vitamin D-tilskudd er ikke diskutert som utløsende faktor i denne sammenheng (16).

Også andre studier har vist høy grad av vitamin D mangel etter biliopankreatisk avledning flere år etter operasjonen til tross for anbefaling om daglig tilskudd på opptil 50 000 IE (1250 mikrogram) vitamin D3 (2).

Anbefalinger
Tilgjengelige data tyder på at fedmeopererte pasienter kan trenge svært høye vitamin D-doser for å korrigere mangelen, ofte betydelig høyere enn vanlig anbefalte doser (2-4). Doseringen må tilpasses den enkelte pasient. I følge en nylig publisert oversiktsartikkel finnes det ikke noen formelle evidensbaserte retningslinjer for optimal dosering av vitamin D etter fedmeoperasjon. The US Endocrine Society anbefaler minst 6000-10 000 IE (150-250 mikrogram) per dag av enten vitamin D2 eller D3 ved mangel hos pasienter med malabsorpsjonssyndrom, og at man bør sikte mot et nivå av 25(OH) D >75 nmol/L. Vedlikeholdsdosen bør være i området 3000-6000 IE (75-150 mikrogram) per dag. The American Association of Clinical Endocrinologists, The Obesity Society and American Society for Metabolic & Bariatric Surgery anbefaler minst 3000 IE (75 mikrogram) av enten vitamin D2 eller D3, med økende dose inntil man oppnår serumkonsentrasjon av 25(OH) D >75 nmol/L. Ved alvorlig malabsorpsjon anbefaler de doser opp til 50 000 IE (1250 mikrogram) dosert 1-3 ganger ukentlig opptil daglig. Det understrekes imidlertid at dokumentasjonsgrunnlaget som ligger til grunn for disse anbefalingene er begrenset, og at det er behov for mer forskning (2).

Når det gjelder kalsiumtilskudd visert en oversiktsartikkel til at kalsiumsitrat bør foretrekkes hos pasienter med lite gjenværende magesyre, ettersom denne saltformen ikke er avhengig av magesyre for absorpsjon (3).

Monitorering
En nylig publisert oversiktsartikkel om vitamin D status etter fedmeoperasjon angir ikke noe spesifikt om hvor ofte man bør monitorere 25(OH) D ved slik høydose tilskudd av vitamin D (2). En oversiktsartikkel fra 2007 anbefaler årlig måling av 25(OH) D, kalsium, beintetthet og paratyroidhormon (3). En annen oversiktsartikkel om behandling med vitamin D ved leversykdom anbefaler kontroll av nivåene ikke senere enn 3 måneder etter oppstart med høydose tilskudd, både for å evaluere responsen og sikre compliance (17). Dette er også i tråd med anbefalingen i preparatomtalen for Detremin, med måling av 25(OH) D og kalsium 3 måneder etter igangsatt behandling. Behovet for videre overvåking angis å kunne individualiseres i henhold til diagnosen, dose og den individuelle pasientens behov (5). Forfatterne av en bok om ernæring etter bariatrisk operasjon gir en generell anbefaling om måling av 25(OH) D hver 3.måned første året etter bilopankreatisk avledning, og deretter hver 3.–6. måned (18).

KONKLUSJON
Vi har ikke funnet dokumentasjon på levertoksisitet ved bruk av vitamin D3 (kolekalsiferol) hos pasienter som ikke har toksiske nivå av 25(OH) D. Vitamin D-mangel er derimot assosiert med flere kroniske leversykdommer. Leversvikt er også rapportert etter bilopankreatisk avledning uten at dette har blitt satt i sammenheng med inntak av vitamin D. Detremin inneholder også vitamin D3, og den angitte dosen tilsvarer 10 000 IE, noe som er innenfor doseringsområdet for fedmeopererte pasienter med malabsorpsjon. Den aktuelle pasienten har svært lavt nivå av vitamin D, og det er viktig å få korrigert dette. Vi har ikke funnet klare retningslinjer på hvor ofte man bør sjekke nivået av 25(OH) D og kalsium, men dette bør trolig i første omgang kontrolleres innen 3 måneder, og deretter ved behov vurdert hos den enkelte pasient. Eventuell endring i compliance kan være en faktor som må vurderes i denne sammenheng.

1. RELIS database 2015; spm.nr. 5411, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
2. Cole AJ, Beckman LM et al. Vitamin D status following bariatric surgery: implications and recommendations. Nutr Clin Pract 2014; 29(6): 751-8.
3. Dewey M, Heuberger R. Vitamin D and calcium status and appropriate recommendations in bariatric surgery patients. Gastroenterol Nurs 2011; 34(5): 367-74.
4. Dawson-Hughes B. Vitamin D deficiency in adults: Definition, clinical manifestations, and treatment. Version 29.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 29. 01.2015).
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Detremin, b) Divisun, c) Vigantol. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: april 2015)
6. Micromedex® 2.0 (online). a) Cholecaliciferol, b) Ergocaliferol, c) vitamin D (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: april 2015).
7. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). In: Micromedex® 2.0. Vitamin D substances. http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: april 2015).
8. Lexi-Drug in Lexicomp in UpToDate. Vitamin D3 (cholecalciferol). http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: april 2015).
9. Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs 2006; 5th ed., vol 6: 3669-75.
10. McEvoy GK, editor. Vitamin D Analogs General Statement. The AHFS Drug Information (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Lest: april 2015).
11. Natural Medicines Comprehensive Database. Vitamin D. http://www.naturaldatabase.com/ (Sist oppdatert: 16.02.2015).
12. Han YP, Kong M et al. Vitamin D in liver diseases: from mechanisms to clinical trials. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28(Suppl 1): 49-55.
13. Luong KV, Nguyen LT. The role of vitamin d in autoimmune hepatitis. J Clin Med Res 2013; 5(6): 407-15.
14. Iruzubieta P, Terán Á et al. Vitamin D deficiency in chronic liver disease. World J Hepatol 2014; 6(12): 901-15.
15. Eliades M, Spyrou E. Vitamin D: a new player in non-alcoholic fatty liver disease? World J Gastroenterol 2015; 21(6): 1718-27.
16. Tonstad S, Sundfør T et al. Ernæringsstatus etter operativ behandling for fedme. Tidsskr Nor Lægeforen 2007; 127(1): 50-3.
17. Chaney A. Primary care management of vitamin D deficiency and liver disease. Am Assoc Nurse Pract 26. februar 2015 (Epup ahead of print).
18. Kushner RF, Still CD. Nutrition and bariatric surgery. 2014: s 92.