Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Leukocytose som bivirkning av klozapin, litium eller zuklopentiksol



Fråga: Henvendelse fra lege: Jeg sender en forespørsel angående en pasient vi utreder for årelang leukocytose (nøytrofili) hvor vi ikke har holdepunkter for klonal sykdom. Pasienten har kronisk schizofreni og har tidligere blitt behandlet med Leponex (klozapin) og litium, som er beskrevet å kunne gi leukocytose. Disse medikamentene er seponert en tid tilbake og han bruker nå Cisordinol (zuklopentiksol) som så vidt jeg kan se ikke har en like sterk sammenheng. Kan det tenkes å være en irreversibel bivirkning av Leponex eller eventuelt også en sammenheng med Cisordinol?

Svar: Leukocytose er unormalt høye nivåer av antallet hvite blodceller i blodet (over 11,000/mikroL hos voksne), og skyldes vanligvis en økning i det absolutte antallet modne nøytrofiler (nøytrofili). Vanlige årsaker til ervervet nøytrofili er røyking, akutt eller kronisk infeksjon eller inflammasjon og stress, samt bruk av enkelte legemidler (1).

Klozapin
Klozapin kan gi hematologiske bivirkninger. Mest kjent er leukopeni og agranulocytose, men leukocytose og eosinofili er også angitt som vanlige bivirkninger (= 1/100 til <1/10) i preparatomtalen (2).

Forbigående leukocytose oppstår ofte de første ukene av behandlingen, og bør ikke være grunn til seponering av klozapin (3). I en retrospektiv analyse av 2404 pasienter behandlet med klozapin ble leukocytose rapportert hos 185 (7,7 %) av pasientene. Ingen av tilfellene krevde seponering av behandlingen, og leukocytosen gikk spontant tilbake hos alle pasientene i løpet av 3-4 uker (4). Sjeldne tilfeller med kronisk leukocytose under behandling med klozapin er rapportert, men dette virker generelt å være ufarlig (5). Vi har ikke funnet informasjon om tilfeller der leukocytose ved bruk av klozapin ikke har vært reversibelt etter seponering.

I den norske bivirkningsdatabasen finnes det noen få rapporter på økt antall hvite blodceller ved bruk av klozapin, som enten ble normalisert etter seponering eller hvor utfallet var ukjent (*6).

Litium
De fleste pasienter som behandles med litium utvikler reversibel leukocytose (7). Denne bivirkningen har også blitt utnyttet i klinisk sammenheng i behandlingen av leukopeni som følge av ulike patologiske og iatrogene årsaker (8).

Vi har ikke funnet informasjon om at leukocytose som følge av behandling med litium kan være en irreversibel effekt. En eldre artikkel om litium-induserte hematologiske bivirkninger henviser imidlertid til en kasusrapport der det skal ha blitt beskrevet et tilfelle med leukocytose der leukocyttnivået ikke gikk tilbake til normale nivåer etter seponering av litium. Dette skal angivelig ha resultert i myeloid leukemi (9). Den refererte artikkelen er derimot ikke gjenfinnbar, og i følge et anerkjent oppslagsverk om legemiddelbivirkninger er det til tross for anekdotiske rapporter ikke vist økt risiko for leukemi ved litiumbehandling (10).

Den norske bivirkningsdatabasen inneholder ingen rapporter om leukocytose eller nøytrofili ved bruk av litium (*6).

Zuklopentiksol
Vi har ved søk i Medline og Embase ikke funnet informasjon om at leukocytose kan være en direkte bivirkning av zukopentiksol. Leukocytose ved behandling med zuklopentiksol er imidlertid beskrevet i forbindelse med utvikling av malignt nevroleptikasyndrom (11).

Den norske bivirkningsdatabasen inneholder ingen rapporter om leukocytose eller nøytrofili ved bruk av zuklopentiksol (*6).

KONKLUSJON
Leukocytose er en kjent bivirkning av både klozapin og litium, men vi har ikke funnet informasjon om at dette kan være irreversibelt. Vi har heller ikke funnet informasjon om at leukocytose kan være en direkte bivirkning av zuklopentiksol. Det er derfor etter vår vurdering lite trolig at pasientens leukocytose skyldes en irreversibel effekt av klozapin eller litium, eller den pågående behandlingen med zuklopentiksol. Dersom man ikke finner andre, mer sannsynlige forklaringer på leukocytosen hos denne pasienten ber vi likevel om at tilfellet meldes som en mistenkt legemiddelbivirkning.

*) Statens legemiddelverk og RELIS understreker at spontanrapporterte bivirkningsmeldinger rapporteres på mistanke, og ikke dokumenterer årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning

Referenser:
  1. Coates TD. Causes of neutrophilia. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 29. januar 2014).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Leponex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 23. oktober 2014).
  3. Nielsen J, Correll CU et al. Termination of clozapine treatment due to medical reasons: when is it warranted and how can it be avoided? J Clin Psychiatry 2013; 74(6): 603-13.
  4. Lambertenghi Deliliers G. Blood dyscrasias in clozapine-treated patients in Italy. Haematologica 2000; 85(3): 233-7.
  5. Madhusoodanan S, Cuni L et al. Chronic leukocytosis associated with clozapine: a case series. J Clin Psychiatry 2007; 68(3): 484-8.
  6. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen (Søk: 26. mai 2015).
  7. McEvoy GK, editor. Lithium salts. The AHFS Drug Information (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Lest: 26. mai 2015).
  8. Micromedex® 2.0 (online). Lithium (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 19. mai 2015).
  9. Ozdemir MA, Sofuoglu S et al. Lithium-induced hematologic changes in patients with bipolar affective disorder. Biol Psychiatry 1994; 35(3): 210-3.
  10. Aronson JK, editor. Meylers side effects of psychiatric drugs 2009: 143.
  11. Eremis S, Bildik T et al. Zuclopenthixol-induced neuroleptic malignant syndrome in an adolescent girl. Clin Toxicol (Phila) 2007; 45(3): 277-80.