Langtidsbruk av fluoksetin. Effekt og bivirkninger.
Fråga: En lege i barne- og ungdomspsykiatrien har spørsmål angående en i underkant av 20 år gammel kvinne. Kan det være skadelig å ta Fontex (fluoksetin) over tid? Pasienten spør om det er det best å la være hvis hun fungerer greit uten? Kan hun ta medisinene periodevis, starte opp igjen ved indikasjon på økende depresjonssymptomer? Legen spør: Hva vet man om negative virkninger av å bruke fluoksetin i mer enn 6-12 mnd? Er det noen ulemper eller fordeler ved å seponere ved bedring av depresjon, for så å begynne igjen ved økende symptomer - sammenlignet med kontinuerlig langtidsbruk? Pasienten har diagnosen dystymi. Innimellom har hun oppfylt diagnosekriterier for mild-moderat depresjon. Hun har brukt fluoksetin i 20 mg x 1 i ett års tid (var ved oppstart 16 år) før hun autoseponerte. Hun fikk tilbakefall av depressive symptomer (inkl angstsymptomer) etter 1/2 år. Reoppstart med Fontex igjen, men brukte det da kun kort tid før hun autoseponerte igjen. Ved første gangs bruk bleknet symptomene nokså raskt etter oppstart. Ved andre gangs bruk er det uklart hvordan hun responderte.
Svar: Vi vil først presisere at indikasjonsstilling, valg av preparat og varighet av behandling først og fremst må være basert på vurdering til behandler med inngående kjennskap til pasienten over tid. Vi vil her omtale noen generelle aspekter rundt bruk av fluoksetin og andre selektive serotonin reopptakshemmere(SSRI) hos denne pasienten.
Langtidsbivirkninger av SSRI
RELIS har tidligere utredet spørsmål om langtidsbivirkninger av SSRI. To relevante utredninger legges ved (1,2). Oppsummert oppstår fleste bivirkninger av SSRI-preparater vanligvis ved oppstart eller doseøkninger, og går over i løpet av 1-2 uker. Seksuell dysfunksjon og vektøkning er viktige mulige unntak. Kasuistikker som omhandler akatisi-lignende og psykiatriske langtidsvirkninger er publisert, men ingen tilfeller av irreversible langtidsvirkninger av SSRI-preparater er kjent.
Fluoksetin ikke mest effektivt
Fluoksetin er det eneste SSRI som har dokumentasjon på sikkerhet og effekt som tilsier at det kan brukes av barn og ungdom med depresjon (3). Denne pasienten er nå voksen, og dersom det er aktuelt å bruke antidepressiver bør også andre preparater vurderes. Det er omdiskutert om det er klinisk relevante forskjeller mellom de ulike antidepressivene. En metaanalyse konkluderer med at escitalopram og sertralin er bedre enn andre antidepressiver når det gjelder effekt og akseptabilitet (4). En annen metaanalyse viste at sertralin og venlafaksin (og muligens andre) hadde klinisk signifikant bedre effekt enn fluoksetin (5).
Fluoksetin har lang halveringstid
Fluoksetin har klart lengre halveringstid enn de andre antidepressivene. Eliminasjonshalveringstiden for fluoksetin er 4-6 dager og for den aktive metabolitten norfluoksetin 4-16 dager (6). Det betyr at det kan ta flere uker før en oppnår stabile serumkonsentrasjoner (steady-state). Når det i tillegg er mest vanlig at effekten av SSRI kommer etter flere ukers bruk, bør en være forsiktig med å konkludere med manglende effekt etter mindre enn 2 måneders bruk. For den aktuelle pasienten kan det etter vår vurdering være vanskelig å si noe om effekten av fluoksetin i det andre behandlingsforsøket.
Relevant for oppstart og seponering av fluoksetin "ved behov" er det også at den lange halveringstiden betyr at det tar lang tid før de aktive forbindelsene elimineres (5 halveringstider). En kan dermed tenke seg at et eventuelt tilbakefall vil komme senere etter seponering av fluoksetin enn for andre SSRI. De langsomme endringene i serumkonsentrasjon, og lang tid før effekt inntrer ved oppstart eller eventuelt tilbakefall etter seponering, gjør det vanskelig for pasienten å vurdere sammenhengen mellom endring i medisineringen og svingninger i depresjonssymptomene. Behandling "ved behov" med kort tidshorisont slik det skisseres i spørsmålet vurderes derfor som lite hensiktsmessig.
Fluoksetin metaboliseres av CYP2D6. Om lag syv prosent av befolkningen er langsomme om settere ("poor metabolizers") for dette enzymet (7). Hos disse vil tid til steady state og eliminasjon være ytterligere forlenget. Steady-state-konsentrasjonene vil dessuten bli mye høyere enn hos personer med normal enzymaktivitet.
Seponeringssyndrom
Noe av det mest problematiske ved langvarig bruk av SSRI er plagsomt seponeringssyndrom. Symptomene kommer vanligvis innen 1-7 dager etter seponering, og omfatter sensorisk og gastrointestinalt ubehag i tillegg til svimmelhet, slapphet, søvnforstyrrelser og psykologiske symptomer (9,10). Det kan være vanskelig å skille tilbakefall fra depresjon og seponeringssyndrom. Seponeringssyndrom er mindre vanlig og mindre uttalt for fluoksetin enn for andre SSRI på grunn av den lange halveringstiden, som selv ved bråseponering gir relativt langsom reduksjon i serumkonsentrasjonen. Ved intermitterende behandling med SSRI vil pasienten risikere å periodevis oppleve seponeringssyndrom. Dette kan komme lenge etter siste tablettinntak og kan feilaktig tolkes som tilbakefall av sykdommen.
Behandling av dystymi og kronisk depresjon
I følge Norsk elektronisk legehåndbok (NEL) skal det ved valg av behandlingsmetode tas hensyn til pasientens rett til å medvirke. Pasientens eventuelle tidligere erfaringer med behandling bør tas med i vurderingen. Pasienten bør tilbys en kombinasjon av strukturert psykologisk behandling og antidepressiver. Bruk av antidepressiver vil normalt medføre observerbare og subjektive endringer i løpet av de første ukene selv om full virkning først oppnås etter noe lengre tid. Dersom det ikke er endring i stemningsleiet i løpet av de første seks ukene, bør behandlingen revurderes. Når remisjon oppnås, bør behandlingen fortsette med samme dose i minst 6-12 måneder for å unngå tilbakefall. Seponering bør først skje etter gradvis nedtrapping av dosene. Forlenget behandling eller vedlikeholdsbehandling i 12-36 måneder angis å redusere tendensen til tilbakefall med nær 70%, men dokumentasjonen er sparsom (11).
Videre sier NEL at medikamentell profylakse er aktuelt ved gjentatte depresjoner og ved kronisk depresjonssykdom (ca 10% av alle depresjonspasientene). Hos pasienter som tidligere har respondert på akutt antidepressiv behandling, kan det å fortsette med antidepressivum redusere risikoen for tilbakefall uavhengig av varigheten av behandling (11).
Oppsummering
Vurdering av indikasjon for bruk av antidepressiver hos denne pasienten bør fattes av psykiater med god kjennskap til pasienten. Generelt er det anbefalt å bruke antidepressiver i minst 6-12 måneder for å hindre tilbakefall, i enkelte tilfeller på ubestemt tid. De fleste bivirkningene knyttet til bruk av SSRI kommer ved oppstart, og går over etter 1-2 uker. Seksuell dysfunksjon og vektøkning er mulige unntak. Start og seponering etter pasientens opplevelse av tilstanden til enhver tid er ikke noe RELIS kan anbefale. Det kan ta mange uker før effekt inntreffer før bruk, og tilsvarende før effekt avtar etter seponering. For legemiddel med lang halveringstid (som fluoksetin) vil dette være enda mer uttalt. Dette gjør det vanskelig for pasienten å vurdere sammenheng mellom bruk av legemiddelet og forløpet av depresjonen. I tillegg kan man ved intermitterende behandling risikere betydelig forverret bivirkningsproblematikk både ved oppstart og avslutning.
Vi vurderer ikke fluoksetin som et opplagt førstevalg for denne pasienten, og anbefaler at andre antidepressiver bør vurderes.
Referenser:- RELIS database 2012; spm.nr. 1412, RELIS Sør-Øst.
- RELIS database 2006; spm.nr. 2073, RELIS Midt-Norge.
- Norsk elektronisk legehåndbok. Depressive lidelser hos barn og unge. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 20. januar 2015).
- Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2009; 373: 746-58.
- Magni LR, Purgato M, Gastaldon C, et al. Fluoxetine versus other types of pharmacotherapy for depression. Cochrane Database Syst Rev 2013; 7: CD004185.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Fontex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 18.03.2014).
- Spigset O. Cytokrom P-450-systemet. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121:3296?–?8.
- Castberg I. Seponeringssyndrom etter behandling med antidepressiver. Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 2493-4.
- Renoir T. Selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant treatment discontinuation syndrome: a review of the clinical evidence and the possible mechanisms involved. Front Pharmacol. 2013; 4: 45.
- Norsk elektronisk legehåndbok. Depresjon. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 21. mai 2015).