Frågedatum: 2015-06-23

RELIS database 2015; id.nr. 4006, RELIS Nord-Norge

Extra Super Cialis

Fråga: Henvendelse fra lege: En pasient har kjøpt Extra Super Cialis på nett. Preparatet skal ifølge pakningen inneholde 40 mg tadalafil og 60 mg dapoxetine. Kan dere si noe om bivirkningsrisiko ved slike doser og denne kombinasjonen?

Svar: Dette er ikke er preparat som forhandles av seriøse aktører, og man har dermed også problemstillinger relatert til lovligheten av preparatet samt faktisk innhold. Cialis fra legemiddelprodusenten Lilly inneholder bare tadalafil og høyeste tablettstyrke er 20 mg. Dette er også maksimalt anbefalte dose ved erektil dysfunksjon (1a). Vi kan ikke se at det foreligger noen godkjente legemidler som inneholder kombinasjon av tadalafil og dapoksetin, verken i Norge eller i utlandet.

Tadalafil
Tadalafil er en potent og selektiv hemmer av fosfodiesterase type 5 (PDE5) med relativt lang halveringstid, 17,5 timer. I følge preparatomtalen for det godkjente Cialis-produktet er anbefalt dose 10 mg minst 30 minutter før forventet seksuell aktivitet. Hos pasienter hvor 10 mg ikke gir tilstrekkelig effekt, kan 20 mg forsøkes. Maksimal dosering er 1 gang daglig. Styrker opp til 10 mg og 20 mg er beregnet til bruk før forventet seksuell aktivitet, og er ikke anbefalt til kontinuerlig daglig dosering. De hyppigst rapporterte bivirkningene hos pasienter som har brukt godkjent tadalafil til behandling av erektil dysfunksjon er hodepine, dyspepsi, ryggsmerter og myalgi, der forekomsten økte med økende dose (1a).

Tadalafil inngår også i et produkt godkjent for bruk ved pulmonal arteriell hypertensjon (Adcirca), og for dette preparatet er anbefalt dosering 40 mg x 1. Sikkerhetsstudier for bruk av tadalafil hos denne pasientgruppen viser økt forekomst av enkelte bivirkninger ved 40 mg sammenlignet med 20 mg, som for eksempel flushing, nasofaryngitt, nesetetthet, luftveisinfeksjoner og smerter i ekstremitetene. Dette er imidlertid en helt annet pasientgruppe, og antall pasienter som fikk tadalafil 40 mg var lavt (N=79) (2).

Dapoksetin
Dapoksetin er et potent SSRI som er godkjent til behandling av prematur ejakulasjon. I Norge inngår dette i monopreparatet Priligy, og norsk preparatomtale er tilgjengelig via Felleskatalogens nettsider. Dapoksetin skiller seg fra andre SSRI ved at det er korttidsvirkende, og siden effekten kommer raskt kan det brukes ved behov (3).

De vanligste bivirkningene som er rapportert ved bruk av dapoksetin er kvalme, munntørrhet, hodepine, svimmelhet, diaré, oppkast, insomni og nedsatt libido. Generelt regnes bivirkningene av dapoksetin for å være milde, og alvorlige bivirkninger har vært sjeldne (3).

Anbefalt startdose er 30 mg, tatt ved behov omlag 1 til 3 timer før seksuell aktivitet. Behandling bør ikke igangsettes med en dose på 60 mg. Dersom den individuelle responsen på 30 mg er utilstrekkelig og pasienten ikke har opplevd moderate eller alvorlige bivirkninger eller prodromale symptomer som tyder på synkope, kan dosen økes til maksimal anbefalt dose på 60 mg. Insidensen og alvorlighetsgraden av bivirkninger er høyere ved bruk av 60 mg, og dersom pasienten opplever ortostatiske reaksjoner på startdosen, bør dosen ikke økes til 60 mg. Preparatet er ikke ment for kontinuerlig daglig bruk, og bør bare tas når seksuell aktivitet er forventet. Priligy må ikke tas oftere enn én gang i døgnet (1b).

Ortostatisk hypotensjon er rapportert i kliniske studier med dapoksetin, og ifølge preparatomtalen bør Priligy ikke brukes av pasienter som bruker PDE5-hemmere. Det vises videre til at sikkerhet og effekt av Priligy hos pasienter som har både prematur ejakulasjon og erektil dysfunksjon og som behandles samtidig med Priligy og PDE5-hemmere ikke er fastslått (1b).

Dokumentasjon på samtidig bruk av dapoksetin og tadalafil
En farmakokinetikkstudie (N=24) fant ingen klinisk relevante farmakokinetiske interaksjoner mellom dapoksetin 60 mg og henholdsvis tadalafil 20 mg eller sildenafil 100 mg. Bivirkningsforekomsten ved kombinasjonsbehandlingene var ikke betydelig forskjellig fra forekomsten ved bruk av dapoksetin monoterapi, og det ble ikke observert noen endringer i blodtrykk, puls eller EKG. Forekomsten av kvalme var imidlertid mer enn fordoblet ved begge kombinasjonsbehandlingene (4). Tilsvarende fant en annen studie (N=23) ingen klinisk relevante farmakokinetiske interaksjoner mellom dapoksetin 60 mg og PDE5-hemmeren udenafil 200 mg (ikke registrert i Norge). Heller ikke her ble det rapportert om alvorlige bivirkninger, men omlag dobbelt så mange rapporterte om svimmelhet ved kombinasjonsbehandling sammenlignet med dapoksetin monoterapi (5). Det bør bemerkes at pasientene som ble inkludert i disse studiene var friske, og at det bare ble gitt engangsdoser av de gitte kombinasjonene (4, 5).

En randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie undersøkte effekt og sikkerhet ved bruk av dapoksetin 30 mg eller 60 mg ved behov hos 429 pasienter med både prematur ejakulasjon og erektil dysfunksjon som allerede brukte PDE5-hemmere. Om lag halvparten av pasientene brukte tadalafil, resten enten sildenafil eller vardenafil. Dose av PDE5-hemmer er ikke angitt, men det er rasjonelt å anta at dosen ikke oversteg maksimalt godkjente doser. De fleste bivirkningene var milde til moderate, og de hyppigst rapporterte bivirkningene var kvalme, hodepine, diaré, svimmelhet og postural svimmelhet. Bivirkningsforekomsten var høyere med kombinasjonsbehandling enn med PDE5-hemmer alene, henholdsvis 30 % mot 20 %. Spesielt var kvalme rapportert om lag syv ganger så hyppig ved kombinasjonsbehandlingen. Pasienten fremhever også at postural svimmelhet ble rapportert hos 2,4 % ved kombinasjonsbehandling mot 0,4 % ved PDE5-hemmer alene, og at dette kan tyde på økt risiko for synkope (6).

En annen randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie sammenlignet dapoksetin 30 mg alene med dapoksetin 30 mg sammen med mirodenafil 50 mg (heller ikke registret i Norge) hos 118 pasienter med prematur ejakulasjon uten erektil dysfunksjon. Pasientene tok studiemedisinen(e) ved behov med intervall på om lag 1 uke i totalt 12 uker. Det var ikke noen statistisk forskjell i bivirkningsforekomst mellom gruppene, og det ble ikke rapportert noen alvorlige bivirkninger. Forfatterne presiserer imidlertid at dette resultatet ikke nødvendigvis er representativt for kombinasjonsbehandling med høyere doser (7).

KONKLUSJON
Dette er ikke et preparat som forhandles av seriøse aktører, og vi kan ikke se at det finnes noen godkjente legemidler som inneholder kombinasjon av tadalafil og dapoksetin. Dosen av tadalafil er i tillegg dobbelt av maksimalt anbefalte dose, og dapoksetindosen er maksimalt anbefalt dose og ikke en anbefalt startdose. Enkelte studier er utført på kombinasjon av dapoksetin og PDE5-hemmere, men ikke ved slik høydose kombinasjonsbehandling. Det er grunn til å forvente relativt høy forekomst av bivirkninger, og spesielt ortostatisk hypotensjon/synkope. Vi vil fraråde bruk av dette preparatet.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Cialis, b) Priligy. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 22.06.2015).
2. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Adcirca. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/ (Godkjent: 02.04.2015).
3. RELIS database 2015; spm.nr. 9641, RELIS Vest (www.relis.no/database)
4. Dresser MJ, Desai D et al. Dapoxetine, a novel treatment for premature ejaculation, does not have pharmacokinetic interactions with phosphodiesterase-5 inhibitors. Int J Impot Res 2006; 18(1): 104-10.
5. Kim YH, Choi HY et al. Pharmacokinetic interaction between udenafil and dapoxetine: a randomized, open-labeled crossover study in healthy male volunteers. Drug Des Devel Ther 2015; 9: 1209-16.
6. McMahon CG, Giuliano F et al. Efficacy and safety of dapoxetine in men with premature ejaculation and concomitant erectile dysfunction treated with a phosphodiesterase type 5 inhibitor: randomized, placebo-controlled, phase III study. J Sex Med 2013; 10(9): 2312-25.
7. Lee WK, Lee SH et al. Comparison between on-demand dosing of dapoxetine alone and dapoxetine plus mirodenafil in patients with lifelong premature ejaculation: prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. J Sex Med 2013; 10(11): 2832-41.