Frågedatum: 2015-06-24

RELIS database 2015; id.nr. 4010, RELIS Nord-Norge

Lav dose acetylsalisylsyre versus klopidogrel - risiko for GI-blødning

Fråga: Henvendelse fra lege: Hos pasienter med øvre GI-blødning under pågående behandling med PPI og ASA, har det noe for seg å skifte til PPI (Somac) og klopidogrel? ASA og PPI er jo tryggere enn klopidogrel alene, men er kombinasjonen av PPI og klopidogrel enda tryggere?

Svar: Vi har ikke vurdert indikasjon for platehemmer i denne henvendelsen. I følge retningslinje fra Norsk Selskap for Trombose og Hemostase anbefales for eksempel overgang til enkel framfor dobbel platehemmende behandling (som ved stabil koronarsykdom) etter 12 måneder til alle som har gjennomgått elektiv PCI. Behandling med enkel platehemmer har sterk anbefaling grunnet betydelig reduksjon i forekomst av hjerteinfarkt og hjerneslag. Da klopidogrel anses som tilnærmet likeverdig med acetylsalisylsyre (ASA) på denne indikasjon, men har noe høyere pris, anbefales ASA som standardbehandling (1). Dette er i overensstemmelse med internasjonale retningslinjer (2). Norsk retningslinje gir ikke føring for foretrukket strategi etter gastrointestinal blødning (GI-blødning) ved fortsatt indikasjon for platehemming.

Håndtering av gastrointestinal blødning og reblødningsrisiko
GI-blødning er en komplikasjon hos pasienter på platehemmende behandling og er assosiert med økt risiko for nyoppstått iskemisk sykdom og mortalitet (2). Etter blødningen er stoppet (endoskopi, hemostase), bør platehemmer reoppstartes under dekke av protonpumpehemmer (PPI). Reoppstart med lavdose ASA er ikke kontraindisert etter GI-blødning (2, 3) Profylakse med sekresjonshemmende legemidler slik som PPI reduserer risikoen for GI-blødning (2, 3). I følge oppslagsverket UpToDate vil monoterapi med en ADP-reseptorhemmer (klopidogrel) redusere morbiditet hos pasienter med stabil koronar sykdom. Monoterapi fremheves som særlig fordelaktig i pasientgruppen som ikke tåler lavdose ASA (allergi) (4).

Risikoen for ny GI-blødning etter etablert hemostase og behandling av Helicobacter Pylori ble undersøkt i to studier (N =123 og N=320) hos pasienter med indikasjon for platehemmer. Risiko for reblødning etter ett år for de ulike behandlingsgruppene var som følgende (3):

PPI-behandling beskyttet ikke mot blødning i nedre del av GI. Tillegg av PPI til pasienter behandlet med klopidogrel ble ikke undersøkt. Forfatterene av oversiksartikkelen i UpToDate angir at en plausibel mekanisme for observert risiko for reblødning ved bruk av klopidogrel kan være nedsatt tilheling av spontane asymptomatiske sår i GI-trakt som oppstår med en frekvens på inntil 2 % per måned. Optimalt regime for videre behandling med platehemmer hos pasienter med GI-blødning er ikke etablert. Basert på tilgjengelig informasjon synes reoppstart med ASA under dekke av PPI å være rasjonelt hos pasienter med indikasjon for fortsatt behandling (3).

Konsekvenser ved seponering av platehemmer
I en kasuskontroll studie undersøkte forfatterne data fra pasientregister i Storbriannia. Pasienter forskrevet ASA (n=39 513) for sekundær profylakse ble identifisert. Nye tilfeller av hjerteinfarkt (fatalt, ikke-fatalt), iskemisk slag (og TIA) og øvre GI-blødning i oppfølgingsperioden (2000 til 2007) ble valgt ut, og forfatterne undersøkte om ASA var seponert før hendelsen. Kumulativ insidens for første år for de nevnte endepunktene var henholdsvis 17, 11 og 1,6 per 1000 pasienter hvor ASA var seponert. Dette tilsvarer 8 ekstra tilfeller av kardiovaskulære hendelser samt 0,4 færre tilfeller av øvre GI-blødninger sammenlignet med pasienter som hadde fortsatt med ASA. Forfatterne angir at bruk av PPI kan redusere antall pasienter som avslutter behandling med ASA på grunn av bivirkninger (5).

Dette ble også undersøkt i en randomisert studie av 156 pasienter med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom som utviklet magesår under behandling med lavdose ASA. Etter at hemostase var etablert og oppstart med PPI(pantoprazol), ble pasientene randomisert til å fortsette med ASA 80 mg per dag eller placebo i 8 uker. ASA-behandling var assosiert med en ikke-signifikant økning i risiko for reblødning innen 30 dager (10,3 % versus 5,4 %) og en signifikant reduksjon i mortalitet (1,3 % versus 10,3 %) (6).

Bytte av platehemmer etter GI-blødning
RELIS har tidligere, blant annet i en artikkel i Tidsskriftet, vurdert dokumentasjon for bytte fra lavdose ASA til klopidogrel ved GI-bivirkninger/-blødninger. Klopidogrel ble da ikke anbefalt som et gunstigere alternativ til ASA hos pasienter som har fått blødningskomplikasjoner av ASA, selv om CAPRIE-studien omtalt i Tidsskriftet fant lavere forekomst av øvre GI-blødning hos pasienter behandlet med klopidogrel versus ASA. Tillegg av PPI til ASA gir generelt mindre GI-komplikasjoner enn klopidogrel alene (7, 8). I en kommentar til Tidsskriftartikkelen etterlyser Arnesen og Riis hvorvidt tillegg av PPI burde gis til pasienter byttet til klopidogrel ved blødning på ASA og PPI (9). Også andre forfattere har ansett det som uetisk å ikke bruke PPI ved bytte til klopidogrel etter GI-blødning (10). I sitt tilsvar viser RELIS ved forfatter Johansen blant annet til en kontrollert klinisk studie på 129 pasienter hvor samtidig behandling med PPI (omeprazol) reduserte risiko for GI-blødning ved bruk av klopidogrel, men at dette ikke var bedre enn for ASA + PPI (11).

En studie basert på registerdata fra Taiwan identifiserte pasienter med magesår eller mageblødning i anamnesen, hvor behandling med lavdose ASA (n=12 001) eller klopidogrel (n=2626) var startet etter kardiovaskulær sykdom. Forfatterne identifiserte også samtidig behandling med PPI. Pasienter med dobbel platehemming ble ekskludert. Flere av pasientene som ble behandlet med PPI hadde gjennomgått kirurgi for GI-blødning i både ASA og klopidogrel-gruppen. Etter justering for ulike variabler, fant forfatterne at risiko for hospitalisering for GI-komplikasjoer var lavere for pasienter behandlet med klopidogrel versus ASA (hasard ratio, HR = 0,83; 95% KI (0,74-0,92). Når det ble justert for samtidig PPI-bruk og andre variabler fant forfatterne at ASA + PPI gav lavere risiko for reblødning enn monoterapi med ASA, mens klopidogrel + PPI ikke gav lavere risiko enn monoterapi med klopidogrel. I følge forfatterne er resultatene i i overensstemmelse med andre studier, og forfatterne angir at dette tyder på at monoterapi med klopidogrel er assosiert med lavere risiko for reblødning sammenlignet med monoterapi med ASA. Denne risikoen ble redusert ved tillegg av PPI for ASA, men ikke for klopidogrel. Forfatterne spekulerer i om dette kan skyldes klopidogrels påvirkning av hemostasen hos pasienter med arrvev eller mucosadefekt fra tidligere (12).

Denne studien refereres til i en oversiktsartikkel, hvor forfatteren fremhever at tillegg av PPI til ASA hos pasienter med risiko for GI-blødning er foretrukket strategi (13). Samme forfatter har nylig publisert en oversiktsartikkel med forslag til håndtering av lavdose ASA og klopidogrel sett fra et gastrointestinalt perspektiv. Bytte til klopidogrel uten dekke av PPI er det i følge forfatterne ikke dokumentasjon for, som allerede nevnt . Forfatterne diskuterer også hvorvidt det kan foreligge interaksjon mellom PPI og klopidogrel, da observasjonsstudier har vist en mulig økt relativ risiko for kardiovaskulære hendelser ved samtidig bruk av PPI og klopidogrel. Dette ble imidlertid ikke vist i en stor randomisert studie (COGENT-studien) hvor omeprazol eller placebo ble tatt i tillegg til dobbelplatehemming (14). RELIS har nylig angitt (slik spørsmålsstiller også bemerker), at pantoprazol trolig er det beste valget (15). Forfatterne konkluderer med at effektiv GI-forebyggende behandling skal tilbys alle pasienter med risiko for GI-blødning ved lavdose ASA, klopidogrel eller begge. PPI ser ut til å representere det beste alternativet (14).

I hovedssak er det GI-blødning i øvre del av GI-traktus som er vurdert i denne utredningen. I en nylig publisert kasuskontrollstudie angir forfatterne at PPI ikke reduserte risikoen for blødning i nedre del av GI-trakten hos pasienter behandlet med lavdose ASA, klopidogrel, warfarin eller NSAIDs (16).

KONKLUSJON
Pasienter med GI-blødning bør ved klar indikasjon reoppstartes på platehemming, og tilgjengelige data tyder ikke på at klopidogrel + PPI er et tryggere alternativ enn behandling med ASA+PPI med hensyn på GI-blødning.

1. Norsk Selskap for Trombose og Hemostase. Retningslinjer for antitrombotisk behandling og profylakse. Kardiovaskulær sykdom: Primær og sekundærforebygging. MagicApp. www.nsth.no (Lest: 17.juni 2015).
2. Yasuda H, Matsuo Y et al. Treatment and prevention of gastrointestinal bleeding in patients receiving antiplatelet therapy. World J Crit Care Med. 2015; 4(1):40-6.
3. Hennekens C. Benefits and risks of aspirin in secondary and primary prevention of cardiovascular disease. Version 33.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 28. juli 2014).
4. Hennekens C, Kaski JC. Secondary prevention of cardiovascular disease. Version 47.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 13. april 2015).
5. Cea Soriano L, Bueno H. Cardiovascular and upper gastrointestinal bleeding consequences of low-dose acetylsalicylic acid discontinuation. Thromb Haemost 2013; 110(6): 1298-304.
6. Feldman M. NSAIDs (including aspirin): Secondary prevention of gastroduodenal toxicity. Version 10.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 6. august 2014).
7. RELIS database 2005; spm.nr. 2776, RELIS Sør. (www.relis.no/database)
8. Johansen M.& Platehemmerbehandling ved tidligere gastrointestinal blødning forårsaket av acetylsalisylsyre. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126: 2802–4.
9. Arnesen Ø, Riis JS. Brev til redaktøren. Blodplatehemming og mageproblemer. Tidsskr Nor Lægeforen 2007; 127:64
10. Liberopoulos EN et al. Upper gastrointestinal haemorrhage complicating antiplatelet treatment with aspirin and/or clopidogrel: where we are now? Platelets. 2006 Feb;17(1):1-6.
11. Johansen M. Brev til redaktøren. Tidsskr Nor Lægeforen 2007; 127:64.
12. Hsiao FY, Tsai YW et al. A comparison of aspirin and clopidogrel with or without proton pump inhibitors for the secondary prevention of cardiovascular events in patients at high risk for gastrointestinal bleeding. Clin Ther 2009; 31(9): 2038-47.
13. Lanas A. Gastrointestinal bleeding associated with low-dose aspirin use: relevance and management in clinical practice. Expert Opin Drug Saf 2011; 10(1): 45-54.
14. Lanas A, Gargallo CJ. Management of low-dose aspirin and clopidogrel in clinical practice: a gastrointestinal perspective. J Gastroenterol. 2015; 50(6): 626-37.
15. RELIS database 2015; spm.nr. 5397, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no/database)
16. Nagata N, Niikura R et al. Effect of proton-pump inhibitors on the risk of lower gastrointestinal bleeding associated with NSAIDs, aspirin, clopidogrel, and warfarin. J Gastroenterol 2015. Epub ahead of print