Venlafaksin og hypertensjon
Fråga: Henvendelse fra lege: En pasient i 40-årene har brukt Efexor (venlafaksin) i flere år. Dosen har variert noe, men er nå 150 mg x 1. Blodtrykket har tidligere vært normalt. Pasienten har migrene og bruker Maxalt (rizatriptan) ved behov. For litt over en måned siden fikk pasienten migreneanfall og blodtrykket hennes ble da målt til 210/106. Behandling med Adalat Oros (nifedipin) ble startet. I ettertid er blodtrykket målt til 145 /100. Pasienten er nå henvist for utredning av hypertensjonen, og spørsmål i den forbindelse er om venlafaksinindusert hypertensjon kan oppstå så langt ut i behandlingen?
Svar: Blodtrykksstigning er en kjent bivirkning av venlafaksin, og preparatomtalen angir følgende:
"Doserelaterte økninger i blodtrykk er ofte rapportert i forbindelse med venlafaksin. I noen tilfeller har det etter markedsføring blitt rapportert om alvorlig forhøyet blodtrykk som krever umiddelbar behandling. Alle pasienter bør undersøkes for høyt blodtrykk og hypertensjon bør være under kontroll før behandlingsstart. Blodtrykk bør kontrolleres jevnlig, ved behandlingsstart og etter doseøkninger. Det bør utvises forsiktighet hos pasienter med underliggende lidelser som kan påvirkes av økt blodtrykk, f.eks. hos pasienter med nedsatt hjertefunksjon" (1). Den amerikanske preparatomtalen angir at man bør vurdere enten dosereduksjon eller seponering hos pasienter som får vedvarende økning i blodtrykket under behandling med venlafaksin (2).
Venlafaksin er en serotonin- og noradrenalinreopptakshemmer, og det antas at blodtrykksstigningen primært skyldes de adrenerge effektene, som er vist å være mer uttalte ved doser over 150 mg/dag (3, 4). I kliniske studier før markedsføring av venlafaksin ble det påvist vedvarende økning i diastolisk blodtrykk (liggende) hos 3 % av pasientene som fikk 100 mg/dag, hos 5 % som fikk 101-200 mg/dag, hos 7 % som fikk 201-300 mg/dag og hos 13 % som fikk over 300 mg/dag. Hos de fleste var blodtrykkstigningen forholdsvis beskjeden; mellom 10 til 15 mmHg, men vedvarende over tid kan dette likevel gi alvorlige helseeffekter (2, 5).
Selv om risiko for hypertensjon øker med økende doser, er det som nevnt også påvist tilfeller ved lavere doser. Det kan være flere årsaker til dette. Venlafaksin metaboliseres i hovedsak via CYP2D6 og CYP3A4, med et mindre bidrag fra CYP2C19 og CYP2C9 (6). Polymorfisme på gener som koder for enkelte av disse enzymene kan føre til dårligere metabolismekapasitet og høyere serumkonsentrasjon av venlafaksin, og følgelig økt risiko for bivirkninger, som for eksempel hypertensjon, selv ved forholdsvis lave doser (4). Det samme kan skje ved samtidig bruk av legemidler som hemmer disse enzymene.
Venlafaksinindusert hypertensjon er som nevnt i de fleste tilfellene beskjeden, og i hovedsak problematisk i et langtidsperspektiv. Tilfeller med mer betydelig og akutt blodtrykksstigning er imidlertid også rapportert, og enkelte av disse tilfellene er publisert i form av kasuistikker:
En 55 år gammel kvinne uten kjent historikk på hypertensjon utviklet hypertensjon etter 3-4 ukers behandling med venlafaksin. Hun startet med 75 mg/dag økende til 150 mg/dag i løpet av de først to ukene. Etter 3 uker var blodtrykket 150/98 og etter ytterligere en uke var det 162/110. Venlafaksin ble seponert, etterfulgt av gradvis normalisering av blodtrykket i løpet av noen få dager (7).
I et annet tilfelle fikk en tidligere normotensiv eldre mann påvist hypertensjon (175/95) 2 uker etter oppstart med venlafaksin 225 mg/dag i kombinasjon med hydroksizin og klonazepam (4).
To tilfeller med hypertensiv encefalopati er også beskrevet: i det ene tilfellet utviklet en 37 år gammel kvinne hypertensiv krise 12 dager etter oppstart med venlafaksin 75 mg/dag og risperidon. Pasienten hadde også i omlag seks uker brukt kvetiapin og disulfiram. Ni dager etter oppstart med venlafaksin og risperidon fikk pasienten uklart syn, og risperidon ble seponert. Symptomene vedvarte imidlertid og hun ble henvist til øyelege, hvor blodtrykket ble målt til 220/140. Hun klaget også på nummenhet i en arm og legg samt hodepine. Alle medisinene ble seponert, og hun fikk behandling med antihypertensiva. Utredning med MR indikerte hypertensiv encefalopati. Blodtrykket normaliserte seg og pasienten ble utskrevet etter tre dager. Forfatterne diskuterer om samtidig bruk av disulfiram, som hemmer CYP3A4, kan ha ført til økt serumkonsentrasjon av venlafaksin hos denne pasienten (8).
I det andre tilfellet utviklet en 46 år gammel mann hypertensiv encefalopati seks uker etter oppstart med venlafaksin. Startdosen var 75 mg/dag, men økt til 150 mg/dag etter to uker. Pasienten ble innlagt med generaliserte kramper, etterfulgt av oppkast, kraftig hodepine, synsforstyrrelser og forvirring. Blodtrykket ble målt til 231/133 og det ble påvist pulmonalt ødem. Pasienten fikk behandling med antihypertensiva samt antiepileptika, og venlafaksin ble seponert. Encefalopati ble påvist, men ingen underliggende årsak til hypertensjonen. Pasienten hadde ingen historikk på hypertensjon eller kramper. Tilstanden bedret seg gradvis med normalisering av blodtrykket. Ved oppfølging etter 3 måneder var både antihypertensiva og antiepileptika seponert, og blodtrykket var normalt og han hadde ikke hatt flere tilfeller med kramper (9).
En siste kasuistikk illustrerer at venlafaksinindusert hypertensjon også kan oppstå etter en viss latenstid. Kasuistikken beskriver akselerert hypertensjon hos en 23 år gammel mann 10 måneder etter oppstart med venlafaksin. Startdosen var 75 mg/dag, men var blitt økt til 150 mg/dag etter 5 måneder. Før behandlingstart hadde pasienten normalt blodtrykk, og han hadde ingen familiehistorikk på essensiell hypertensjon eller andre sykdommer som tilsier økt risiko for hypertensjon. Etter 10 måneders behandling oppsøkte pasienten lege på grunn av hodepine og epistaksis, og han ble innlagt på sykehus da blodtrykket ble målt til 210/170. Pasienten fikk behandling med ACE-hemmer, og utredet uten at man fant noen underliggende årsak til hypertensjonen. Mistanken falt derfor på venlafaksin, og denne ble seponert. Etter seponeringen falt blodtrykket til under 140/90, og etter en måned var blodtrykket 130/80 (4).
Mulige interaksjoner
Samtidig bruk av rizatriptan og SSRI eller SNRI er rapportert å kunne utløse serotonergt syndrom, hvor hypertensjon er ett av flere symptomer eller kliniske tegn (1, 5, 6). Det angis imidlertid ikke noe om at pasienten i dette tilfellet har andre reaksjoner som er forenelig med serotonergt syndrom. Når det gjelder mulighet for farmakokinetisk interaksjon angir preparatomtalen at rizatriptan i in vitro-studier er vist å hemme CYP2D6. Den kliniske betydningen av dette er imidlertid usikker (1). CYP2D6 er som nevnt et av hovedenzymene involvert i metabolismen av venlafaksin (6). Vi kan dermed ikke utelukke at rizatriptan kan øke serumkonsentrasjon av venlafaksin, men vi har ikke funnet rapporter om at rizatriptan har ført til klinisk relevant økning i serumkonsentrasjon verken av venlafaksin eller andre legemidler som metaboliseres via CYP2D6. Hypertensjon er for øvrig angitt å være en mindre vanlig bivirkning ved bruk av rizatriptan, rapportert hos 0,1-1 % av pasientene (1). Oppslagsverk angir også at betydelig økning i blodtrykk, inkludert hypertensive kriser, er rapportert i sjeldne tilfeller hos pasienter som har brukt triptaner, med eller uten historikk på hypertensjon (5, 6). Rizatriptan er for øvrig kontraindisert ved moderat alvorlig eller alvorlig hypertensjon eller ubehandlet mild hypertensjon (1).
KONKLUSJON
Venlafaksin gir en doserelatert økt risiko for hypertensjon, og spesielt er diastolisk blodtrykk vist å kunne økes. Blodtrykksøkningen er som regel beskjeden, men tilfeller med mer betydelig og akutt blodtrykksstigning er rapportert, også ved forholdsvis lave doser. Selv om de fleste kasuistikkene beskriver hypertensjon kort tid (uker) etter oppstart med venlafaksin, illustrerer en kasuistikk at akutt og alvorlig hypertensjon også kan oppstå etter lengre latenstid. Etter vår vurdering er det derfor grunn til å mistenke venlafaksin som en utløsende faktor i dette tilfellet. Prøveseponering med eventuelt påfølgende blodtrykksfall vil kunne gi svar på dette.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Efexor Depot (Sist oppdatert: 15.05.2015), b) Maxalt (Sist oppdatert: 09.04.2014) http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok
- U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Effexor. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/ (Godkjent: 12.12.2012).
- RELIS database 2013; spm.nr. 8314, RELIS Vest. (www.relis.no/database)
- Kivrak Y, Güvenç TS et al. Accelerated hypertension after venlafaxine usage. Case Rep Psychiatry 2014;659715.
- Micromedex® 2.0 (online). a) Venlafaxine, b) Rizatriptane (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 31. juli 2015).
- Lexi-Drug in Lexicomp in UpToDate. a) Venlafaxine, b) Rizatriptane. http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 31. juli 2015).
- Pardal PK, John TR et al. Venlafaxine induced hypertension:a case report. Indian J Psychiatry 2001; 43(4): 360-1.
- Khurana RN, Baudendistel TE. Hypertensive crisis associated with venlafaxine. Am J Med 2003; 115(8): 676-7.
- Edvardsson B. Venlafaxine as single therapy associated with hypertensive encephalopathy. Springerplus feb 2015; 4: 97.