Frågedatum: 2015-10-23

RELIS database 2015; id.nr. 4151, RELIS Nord-Norge

Dokumentasjon for tillegg av aripiprazol til klozapin

Fråga: Henvendelse fra sykehuslege: Ved behandling av psykose gis noen ganger aripiprazol i tillegg til klozapin. Finnes det dokumentasjon for at slik tilleggsbehandling med aripiprazol har en tilleggseffekt?

Svar: Til tross for begrenset dokumentasjon for effekt og sikkerhet er samtidig bruk av flere antipsykotika forholdsvis vanlig i klinisk praksis. Rasjonale for tillegg av et ekstra antipsykotikum er i hovedsak enten for å bedre effekten hos pasienter med behandlingsresistens og/eller for å redusere bivirkninger assosiert med nåværende behandling (1-6). De fleste retningslinjer anbefaler antipsykotika i monoterapi (1, 7, 8), og flere kilder angir at kombinasjonsbehandling bare bør brukes når tilstrebet optimal monoterapi ikke gir tilfredsstillende effekt eller ikke tolereres. Kombinasjonsbehandlingen bør da monitoreres (både effekt og bivirkninger), og avsluttes dersom man ikke ser en klar fordel ved behandlingen (1, 3).

Klozapin regnes som det mest effektive antipsykotikumet, og anbefales derfor til pasienter som ikke responderer på andre antipsykotika. En forholdsvis stor andel av pasientene oppnår imidlertid ikke tilstrekkelig effekt selv på klozapin. Toleranseproblemer er også forholdsvis vanlig ved bruk av klozapin, som er et av antipsykotikumene med størst risiko for vektøkning og andre metabolske bivirkninger. Aripiprazol har en annen reseptorprofil enn klozapin, og er ikke vist å gi vektøkning eller dyslipidemi, men er assosiert med andre bivirkninger som agitasjon, angst, hodepine og insomni (4). Tilgjengelige data tyder ikke på noen farmakokinetiske interaksjoner mellom klozapin og aripiprazol (6).

Meta-analyse av randomiserte placebokontrollerte studier
Det er nylig publisert en meta-analyse av fire randomiserte dobbeltblindede placebokontrollerte studier hvor effekt og sikkerhet ved tillegg av aripiprazol til klozapin er undersøkt hos til sammen 347 pasienter med schizofreni. Pasientene hadde enten ikke hatt tilstrekkelig effekt eller hatt toleranseproblem (metabolske bivirkninger) på klozapin monoterapi. De inkluderte studiene var forholdsvis små, av kort varighet, og viste noe motstridende resultater. Meta-analyse (samleanalyse) på dataene fra de ulike studiene viste ingen statistisk forskjell mellom tillegg av aripiprazol eller placebo, verken med hensyn til seponeringsrate eller effekt på positive eller negative symptomer. En av de inkluderte studiene, en 24-ukers studie med til sammen 41 pasienter, viste imidlertid effekt på positive symptomer. Dette var også den lengste studien (de andre var av 8 eller 16 ukers varighet), og forfatterne spekulerer i om dette kan tyde på at det kan ta litt tid før man eventuelt kan observere bedring ved bruk av denne kombinasjonen. En 8 ukers studie med til sammen 61 pasienter viste noe bedring av negative symptomer etter tillegg av aripiprazol, og forfatterne av meta-analysen angir at en subanalyse antyder større grad av bedring i negative symptomer hos pasienter som startet med kombinasjonsbehandlingen på grunn av klozapinresistens enn på grunn av klozapinindusert vektøkning (4). Dette er kanskje som forventet, og sammenslåing av alle pasientene i meta-analysen kan være med på å "tynne ut" en eventuell reell bedring hos pasienter uten tilstrekkelig effekt på klozapin monoterapi.

Med hensyn til metabolske klozapinassosierte bivirkninger førte tillegg av aripiprazol til noe nedgang i vekt (gjennomsnittlig - 1,36 kg), samt litt nedgang i LDL kolesterol (gjennomsnittlig - 11 mg/dl = 0,3 mmol/L). Det var ingen forskjell i forhold til placebo for andre metabolske faktorer, som fastende glukosenivå, triglyseridnivå og HDL kolesterol. Kombinasjon med aripiprazol var derimot assosiert med økt risiko for andre bivirkninger som akatisi/agitasjon og angst (4). I en av de inkluderte studiene ble det også hyppigere rapportert om bivirkninger i form av for eksempel hodepine, kvalme, oppkast, kløe og hypersalivasjon i aripiprazolgruppen enn i placebogruppen (2). Forfatterne av meta-analysen konkluderer med at kombinasjon av aripiprazol og klozapin viser en trend for gunstig effekt på psykotiske symptomer, samt reduksjon i metabolske bivirkninger (vektøkning og LDL-kolesterol). De understreker imidlertid at kombinasjonsbehandlingen ga økt risiko for akatisi/agitasjon og angst, og at slike bivirkninger må monitoreres under eventuell kombinasjonsbehandling (4).

Lavt totalt antall studiedeltakere, variasjon i doser, samt til dels betydelig hetrogenisitet mellom studiene på flere andre punkter gjør det etter vår mening vanskelig å trekke ut noen konklusjoner, spesielt om effekt men også sikkerhet, ved bruk av denne kombinasjonen.

Kasusserier og åpne studier
Det foreligger flere kasusserier og små åpne studier som har vist gunstig effekt ved tillegg av aripiprazol til klozapin hos pasienter med schizofreni eller schizoaffektiv lidelse, både med hensyn til positive og negative symptomer, samt reduksjon av klozapininduserte bivirkninger. Det er også beskrevet mulighet for reduksjon i klozapindosen etter tillegg av aripiprazol. En oversiktsartikkel fra 2008 oppsummerer data fra 11 publikasjoner med totalt 94 pasienter som fikk slik kombinasjonsbehandling (6), og det har i ettertid tilkommet ytterligere noen kasusserier og små retrospektive studier (2). Kombinasjonsbehandlingen har stort sett vært godt tolerert, men enkelte tilfeller med ekstrapyramidale bivirkninger er rapportert (6). Det er også publisert tilfeller på atypisk malignt nevroleptikasyndom på denne kombinasjonen (9). Data fra kasusserier og åpne studier kan generelt sett ikke brukes som bevis for effekt og sikkerhet av behandling, og må heller anses som hypotesegenererende. Vi kan derfor ikke trekke sikre konklusjoner om nytten av kombinasjonsbehandlingen basert på disse dataene, både på grunn av manglede kontrollgrupper samt at man ikke kan utelukke publikasjonsbias med økt sannsynlighet for publisering av vellykkede tilfeller.

Tillegg av aripiprazol versus haloperidol
I en åpen randomisert kontrollert studie fra 2013 ble effekt og sikkerhet ved tillegg av aripiprazol sammenlignet med tillegg av haloperidol hos 106 pasienter med schizofreni med persistente positive symptomer på monoterapi med klozapin. Studielengden var 1 år, og forfatterne fant ingen forskjell i effekt mellom gruppene. Pasientene i aripiprazolgruppen skåret imidlertid bedre på toleranse enn pasientene i haloperidolgruppen. Studien inneholdt ingen placebogruppe, som resultatene sier dermed ikke noe om effekten ved kombinasjonsbehandlingen versus klozapin monoterapi (2, 4).

KONKLUSJON
På teoretisk grunnlag kan det ut fra komplementær reseptorprofil synes rasjonelt å gi aripiprazol i tillegg til klozapin hos pasienter med behandlingsresistent schizofreni eller dårlig toleranse på klozapin monoterapi. Store veldesignede studier mangler imidlertid. Kasusserier og små åpne studier antyder mulig gunstig effekt på positive og negative symptomer, samt reduksjon i klozapininduserte bivirkninger. En mulig reduksjon i metabolske bivirkninger som vekt og LDL-kolesterol er også vist i små randomiserte kontrollerte studier, mens det i slike studier ikke entydig er påvist reduksjon i psykiatriske symptomer. Kombinasjonsbehandling kan derimot gi økt risiko for andre bivirkninger, som agitasjon/akatisi og angst. Slik kombinasjonsbehandling bør derfor bare brukes når tilstrebet optimalisert monoterapi ikke gir tilfredsstillende effekt eller ikke tolereres. Kombinasjonsbehandlingen bør monitoreres, og avsluttes dersom man ikke ser en klar fordel ved behandlingen.

1. Fleischhacker WW, Uchida H. Critical review of antipsychotic polypharmacy in the treatment of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2014; 17(7): 1083-93.
2. Christy J, Burnside D et al. Combining antipsychotics; is this strategy useful? Psychiatr Danub 2014; 26(Suppl 1): 315-21.
3. Bazire S. Psychotropic drug directory 2010: 1667.
4. Srisurapanont M, Suttajit S et al. Efficacy and safety of aripiprazole augmentation of clozapine in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of randomized-controlled trials. J Psychiatr Res 2015; 62: 38-47.
5. Veerman SR, Schulte PF et al. Non-glutamatergic clozapine augmentation strategies: a review and meta-analysis. Pharmacopsychiatry 2014; 47(7): 231-8.
6. Englisch S, Zink M. Combined antipsychotic treatment involving clozapine and aripiprazole. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32(6): 1386-92.
7. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for utredning, behandling og oppfølging av personer med psykoselidelser. www.helsebiblioteket.no/psykisk-helse/schizofreni-og-psykose/retningslinjer (Utgitt: juni 2013)
8. Svenska psykiatriska föreningen. Schizofreni - kliniska riktlinjer för utredning och behandling. www.helsebiblioteket.no/psykisk-helse/schizofreni-og-psykose/retningslinjer (Utgitt: 2009)
9. Tseng PT, Chang YC et al. Atypical neuroleptic malignant syndrome in patients treated with aripiprazole and clozapine: a case-series study and short review. Int J Psychiatry Med 2015; 49(1): 35-43.