Certolizumab, kalsium/vitamin D og nyresvikt
Fråga: Spørsmål fra revmatolog: Det gjelder en pasient med psoriasis artritt. Pasienten har tidligere brukt metotreksat, men denne ble seponert på grunn av pancytopeni. Pasienten var så uten behandling frem til 2014 da Cimzia (certolizumab) ble startet opp med god effekt. Om lag et år senere, etter en 2-3 ukers periode med kvalme, ble pasienten innlagt på sykehus med kreatinin på 400 µmol/l og behandlet for akutt nyresvikt. Pasienten hadde da også hyperkalsemi. Nyrelegene mente nyresvikten kunne vært utløst av Cimzia og Calcigran Forte (kalsiumkarbonat, vitamin D3) og disse ble seponert. Pasienten er nå labmessig grei i forhold til nyresvikten. Hun har imidlertid oppbluss av psoriasis og artritt og har behov for behandling, spesielt i forhold til artritten.
Er det beskrevet lignende historier med Cimzia og/eller Calcigran Forte? Pasienten hadde så god effekt av Cimzia, og det vil være synd om denne seponeres hvis det ikke er nødvendig. Eventuelt hva kan være aktuell behandling?
Svar: Certolizumab, TNF-alfa-hemmere og nyretoksisitet
Påvirkning av nyrefunksjonen en kjent, men mindre vanlig/ sjelden bivirkning av certolizumab. I preparatomtalen er nedsatt nyrefunksjon angitt som en mindre vanlig bivirkning (forekommer hos opptil 1 av 100 pasienter), mens nefropati (inkludert nefritt) er angitt som en sjelden bivirkning (forekommer hos opptil 1 av 1000 pasienter) (1). Nyresvikt er også nevnt i andre oppslagsverk under bivirkninger av certolizumab (2, 3). Man antar at nyrepåvirkning dels kan forklares via autoimmune mekanismer (4).
Alle de tilgjengelige TNF-alfa-hemmerne er assosiert med økt risiko for utvikling av autoimmune antistoffer (ANA er hyppigst rapportert), vanligvis uten klinisk betydning. I sjeldnere tilfeller er behandling også assosiert med utvikling av andre autoimmune sykdommer enn grunnsykdommen, inkludert vaskulitt, systemisk lupus erythematosus (SLE) og sarkoidose (4). En nylig publisert oversiktsartikkel beskriver forekomst av autoimmun nyreskade blant 29 pasienter etter behandling med TNF-alfa-hemmere, som glomerulonefritt assosiert med systemisk vaskulitt, lupus glomerulonefritt og isolert autoimmun nyresykdom. Etanercept, adalimumab og infliksimab var hyppigst involvert. I de fleste tilfellene oppsto nyreskaden innen 18 måneder etter oppstart av behandlingen. Forfatterne anbefaler at pasienter utredes med tanke på autoantistoffer (ANA, anti-dsDNA og ANCA) før oppstart av biologisk behandling, og at man samtidig kartlegger eventuelle predisponerende faktorer for nefropati. De mener at pasienter under pågående behandling med biologiske legemidler bør følges opp med kontroll av nyreparametre minst hver 3. måned (5).
En publisert kasuistikk beskriver et liknende forløp som i det aktuelle tilfellet, men da under behandling med etanercept. En 39 år gammel kvinne med revmatoid artritt ble innlagt akutt med oppkast og diffuse magesmerter. Hun hadde alvorlig hyperkalsemi og akutt nyresvikt. Videre utredning viste splenomegali, og kvinnen ble diagnostisert med sarkoidose, antatt utløst av etanercept. Legemidlet ble seponert, med påfølgende bedring (6).
En annen kasuistikk beskriver en tidligere nyrefrisk mann med psoriasis behandlet med adalimumab. Han utviklet nyresvikt etter 18 måneders behandling, og det ble påvist seropositive lupusmarkører (ANA og anti-dsDNA). Nyrebiopsi påviste IgA glomerulonefritt, antatt utløst av adalimumab. Legemidlet ble seponert, med påfølgende bedring (7).
Vi kan ikke finne at det er publisert tilfeller på reintroduksjon av samme legemiddel eller bytte til annen TNF-alfa-hemmer etter mistenkt TNF-alfa-hemmerindusert nyretoksisitet.
Kalsium/vitamin D og nyretoksisitet
Overdosering av kalsium/vitamin D kan føre til hyperkalsemi som igjen kan føre til svekkelse av nyrefunksjonen (8). Ved samtidig behandling med kalsiumholdige legemidler eller inntak av kalsiumholdige næringsmidler, er det også en risiko for hyperkalsemi og såkalt kalsium-alkali-syndrom med påfølgende nedsatt nyrefunksjon. Vi har ingen opplysninger om at det foreligger mistanke om overdosering i det aktuelle tilfellet, så det er vanskelig å fastslå hvorvidt pasientens nyresvikt kan være utløst av hyperkalsemi, eller om hyperkalsemien er en følge av nyresvikten.
KONKLUSJON
Det kan ikke utelukkes at certolizumab og kalsium/ vitamin D kan ha bidratt til utvikling av nyresvikt og hyperkalsemi hos den aktuelle pasienten, men andre bakenforliggende årsaker må også vurderes. Det bør videre kartlegges om nyresvikten kan skyldes en autoimmunologisk betinget nyreskade.
Vi har ikke funnet rapporter hvor pasienter som har seponert certolizumab eller andre TNF alfa-hemmere på grunn av nyrepåvirkning, senere har reintrodusert legemidlet, eller byttet til en annen TNF-alfa-hemmer. Vi har dermed ikke noe dokumentasjonsgrunnlag for å gi noen anbefaling i forhold til dette.
Referenser:- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cimzia. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 9. juli 2015).
- Micromedex® 2.0 (online). Certolizumab pegol. (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 23. november 2015).
- Lexicomp in UpToDate. Certolizumab pegol. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 25. november 2015).
- Bendtzen K. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: Induction of antibodies, autoantibodies, and autoimmune diseases. Version 12.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 4. august 2015).
- Piga M, Chessa E et al. Biologics-induced autoimmune renal disorders in chronic inflammatory rheumatic diseases: systematic literature review and analysis of a monocentric cohort. Autoimmun Rev 2014, 13 (8): 873-9.
- Watrin A, Royer M et al. Severe hypercalcemia revealing sarcoidosis precipitated by etanercept (abstract). Rev Mal Respir 2014, 31 (3): 255-8.
- Wei SS, Sinniah, R. Adalimumab (TNF a Inhibitor) therapy exacerbates IgA glomerulonephritis acute renal injury and induces lupus autoantibodies in a psoriasis patient. Case Rep Nephrol 2013; 2013: 812781.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Calcigran forte. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 28. oktober 2015).