Frågedatum: 2015-12-03

RELIS database 2015; id.nr. 4203, RELIS Nord-Norge

Disulfiram og forhøyede leververdier

Fråga: Spørsmål fra lege: Det gjelder en pasient som har vært inne til avrusning og som nå skal starte på Antabus (disulfiram). Jeg ser i Felleskatalogen at disulfiram kan forårsake legemiddelindusert leverskade. Blodprøvene til pasienten viser noe forhøyede leverprøver; ASAT fire ganger forhøyet, ALAT tre ganger forhøyet og Gamma GT 119 (svakt forhøyet). Mest sannsynlig er dette relatert til alkoholforbruket. I tillegg vist blodprøvene ferririn på 750 og CDT på 5,8%. Kan pasienten bruke disulfiram?

Svar: Bruk av disulfiram har i sjeldne tilfeller gitt levertoksisitet, inkludert hepatitt, og et oppslagsverk over levertoksiske substanser viser til 80 publiserte tilfeller. I nesten alle tilfellene var det en hepatocellulær skade og 28 % av tilfellene var fatale. Mekanismen er ukjent, men det er foreslått at det dreier seg om en idiosynkratisk leverreaksjon som enten er immunologisk eller metabolsk mediert (1-3).

Forhøyede leververdier er ikke kontraindikasjon for bruk av disulfiram. Leversykdom er imidlertid en forsiktighetsregel for bruk av disulfiram, og preparatomtalen anbefaler redusert dose (ikke nærmere spesifisert) ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (4). Amerikanske legemiddeldatabaser er litt mer spesifikke, og anbefaler at disulfiram brukes med forsiktighet eller unngås ved leverchirrose eller insuffisiens. I følge databasene anbefaler produsenten at leverfunksjonsprøver tas før oppstart og deretter hver 10-14 dag. Det er imidlertid ikke angitt hvordan disse prøvene skal vurderes (2-3). En kilde påpeker imidlertid at leverskaden kommer så raskt at selv hyppig testing ikke alltid vil avdekke dette (5). I tillegg kan økte leververdier også være et tegn på tilbakefall i forhold til alkoholbruk (3). Selv om disulfiram har vist seg å kunne indusere en form for levertoksisitet, er det i følge flere kilder likevel ukjent om pre-eksisterende leversykdom kan bli forverret eller om additive celleskader kan oppstå (2,6).

Bruk av disulfiram er hos Pasienter med forhøyede leververdier er ofte ekskludert fra studier med disulfiram, og problemstillingen er derfor lite undersøkt. Det er videre ikke etablert noen faste grenser for leververdier med tanke på antabusbehandling. Noe informasjon har vi likevel funnet. I en studie ble disulfiram-bruk undersøkt hos 57 mannlige pasienter med forhøyede leververdier. Leververdiene til pasientene i denne studien var imidlertid lavere enn hos pasienten det spørres om her, siden pasienter med ASAT og/eller ALAT over 200 U/L ble ekskludert. Av de 57 pasientene hadde henholdsvis 13 økt ASAT, 18 økt ALAT, og 11 øket verdier av begge. Pasientene ble fulgt opp med leverfunksjonsprøver i opptil 12 uker etter oppstart, og endret seg mest hos de med allerede forhøyede verdier. Forfatterne foreslår at pasienter med forhøyet ALAT før oppstart med disulfiram bør monitoreres ekstra tett. Studien er imidlertid svært liten, og det mangler informasjon både om disulfiram-compliance og om alkoholinntak (7).

Norsk legemiddelhåndbok anbefaler kontroll av leverfunksjon, spesielt koagulasjonsfaktorer (INR), transaminaser, albumin og alkalisk fosfatase før behandling og etter en måned. Hvis transaminaseverdiene er sterkt forhøyet, skal behandling ikke startes før disse er normalisert (8). Det spesifiseres imidlertid ikke hva som menes med ”sterkt forhøyet”. I Brukerhåndbok Klinisk kjemi, defineres en 2-10 ganger økning i ASAT og ALAT som moderat forhøyet (9). Bruk av disulfiram ved leversykdom er omtalt i en dansk rapport om alkoholbehandling (10). Denne peker på at selv om noen har tatt til orde for å helt unngå disulfiram hos pasienter med leversykdom, er sannsynligvis risikoen for forverring av leversykdom og påfølgende komplikasjoner som følge av fortsatt alkoholbruk langt større enn risikoen for å utvikle disulfiram-relaterte leverbivirkninger. Dette forutsatt at pasienten har effekt av disulfiram. Rapporten påpeker også at enkelte anbefaler å ta leverprøver før, under og etter disulfirambehandling, men at det ikke er enighet om dette (10).

Det bør også tas med i vurderingen at disulfiram ikke tar bort lysten til å drikke og er således ikke en kur for alkoholisme. Tanken er imidlertid at pasienten skal få et sterkere ønske om å holde seg borte fra alkohol på grunn av forgiftningsreaksjonen disulfiram skaper. Disulfiram inhiberer aldehyd dehydrogenase og hindrer forbrenningen av den primære alkoholmetabolitten acetaldehyd. Å drikke alkohol og samtidig ta disulfiram resultater i akkumulering av acetaldehyd i blodet, noe som fører til ubehagelige virkninger som svetting, hodepine, dyspné, senket blodtrykk, rødming, sympatisk hyperaktivitet, hjertebank, kvalme og oppkast. (11-12). I følge et oppslagsverk kan levertoksisiteten av disulfiram forsterkes ved inntak av alkohol (12), men som nevnt over er dette dårlig undersøkt. Levertoksisitet er uansett observert som en del av disulfiram-alkohol-reaksjonen. Pasienten bør derfor være svært motivert for behandlingen og følges tett opp. Flere kilder anbefaler at legemidlet bør tas under oppsyn, noe som gir økt compliance/etterlevelse (11-12). Disulfiram er et gammelt legemiddel med lang historie, men har falt i unåde på grunn av bivirkninger og problemer med pasientens etterlevelse av behandlingen. Legemidlet er nå derfor mindre brukt i mange land (12).

RELIS har tidligere svart på spørsmål om alternativer til disulfiram ved høye leververdier (13, vedlegg). Behandlingsalternativer som trekkes frem er akomprosat, som ikke metaboliseres i lever men som skilles ut via nyrene. Akomprosat er kontraindisert ved redusert nyrefunksjon. Et annet alternativ kan være naltrekson som også er vist å redusere antall drikkedager hos alkoholikere (13). Legemiddelbehandling av lidelser knyttet til alkoholmisbruk er gjennomgått i en oversiktsartikkel i UpToDate og denne ble oversendt spørsmålsstiller (11, vedlagt).

KONKLUSJON
Forhøyede leververdier er ikke kontraindikasjon for bruk av disulfiram. Disulfiram bør brukes med forsiktighet eller unngås ved leverchirrose eller insuffisiens, men vi har ikke funnet noen konkrete anbefalinger for hvor lave leververdiene bør være før behandling med disulfiram startes opp. Andre behandlingsalternativer kan eventuelt vurderes. For eksempel er akomprosat ikke ansett å være levertoksisk og dette kan derfor være et sikrere valg hos pasienter med forhøyede leververdier.

Ved ny kontakt med spørsmålsstiller kommer det fram at pasienten har valgt å legge seg inn til avrusning. Et forslag kan derfor være å vurdere annen behandling. Hvis det fortsatt er ønskelig å behandle med disulfiram kan man vente og se om leververdiene går ned når alkoholinntaket stopper. Hvis disulfiram velges som behandling bør leververdiene følges tett, selv om dette ikke alltid vil kunne avdekke en leverskade i rask utvikling. Pasienten må i så fall være avruset og motivert til behandlingen, og bør også følges opp i forhold til compliance og tilbakefall av alkoholinntak.

1. RELIS database 2011; spm.nr. 423, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no/database)
2. Micromedex® 2.0 (online). Disulfiram (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 06.11.2015).
3. Björnsson E, Nordlinder H et al. Clinical characteristics and prognostic markers in disulfiram-induced liver injury. J Hepatol 2006; 44(4): 791-7.
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Antabus. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 10.10.2014).
5. Chick J. Safety issues concerning the use of disulfiram in treating alcohol dependence. Drug safety 1999; 20(5): 427-35.
6. McEvoy GK, editor. Disulfiram. The AHFS Drug Information (online). http://www.medicinescomplete.com/ (06.11.2015).
7. Saxon AJ, Sloan KL et al. Disulfiram use in patients with abnormal liver function test results. Clin Psychiatry 1998; 59(6): 313-6.
8. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Disulfiram. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 05.11.2015).
9. http://www.uus.no/brukerhandbok/
10. Sundhetsstyrelsen. Alkoholbehandling – en medicinsk teknologivurdering 2006. https://sundhedsstyrelsen.dk/da/sundhed/alkohol/~/media/2CBC36260EE84B2AB1EEF45B825399AF.ashx
11. Johnson BA. Pharmacotherapy for alcohol use disorder. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 03.12.2015).
12. Brunton LL et al, editors. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 1996; 9 th ed.:392.
13. RELIS database 2011; spm.nr. 364, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no/database)