Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bruk av melatonin ved autoimmun sykdom



Fråga: Henvendelse fra lege: En pasient nedtrappet på Rohypnol (flunitrazepam) tåler ikke zopiklon, og har behov for sovemedisin. Circadin (melatonin) er et tiltenkt alternativ, men er ifølge preparatomtalen frarådet ved autoimmun sykdom. Hva er bakgrunnen for dette? Pasienten har Sjøgrens sykdom og autoimmun hepatitt.

Svar: Melatonin er et endogent hormon som utskilles fra epifysen, og er blant annet involvert i fysiologiske og hormonelle døgnrytmefunksjoner. Teorien bak bruk av melatonin ved søvnforstyrrelser er at visse typer søvnforstyrrelser er assosiert med feil timing av, og for lite endogen melatoninfrigjøring, og at eksogent tilført melatonin kan korrigere for dette. Det er uavklart om melatonin har noen direkte effekter på søvn, uavhengig av effekten på døgnrytmen. Effekten ved insomni har variert i ulike studier, noe som blant annet kan ha sammenheng med hvilke pasientgrupper som har inngått, hvilken type søvnforstyrrelse pasientene har hatt, samt dose og type melatoninpreparat (1-3).

Bruk av melatonin ved autoimmune sykdommer
I følge preparatomtalen foreligger det ingen kliniske data angående bruk av Circadin hos personer med autoimmune sykdommer. Derfor anbefales ikke Circadin til denne pasientgruppen (4). Søk i andre kilder gir ikke konsistente funn (3-7). Mens noen oppslagsverk ikke spesifikt advarer mot bruk av melatonin hos pasienter med autoimmune sykdommer (3, 5), angir andre at legemidlet ikke bør brukes hos pasienter med slike sykdommer (6). Et oppslagsverk på naturmidler angir at man på grunn av melatonins potensielle immunstimulerende egenskaper bør være forsiktig/unngå bruk av melatonin hos pasienter som bruker immunsuppressiva, deriblant glukokortikoider (3).

Søk på "melatonin" AND "autoimmunity" i Medline gir flere treff. En oversiktsartikkel fra 2013 om melatonins modulerende rolle ved autoimmune sykdommer viser til at melatonin har mange effekter utover effekten på døgnrytmen, deriblant antioksidative, antiinflammatoriske og immunmodulerende effekter. Effekten av melatonin er undersøkt i dyremodeller for ulike autoimmune sykdommer. For sykdommer som MS, SLE og inflammatorisk tarmsykdom har disse prekliniske studiene vist til dels lovende effekt av melatonintilskudd. Bortsett fra én klinisk studie på pasienter med ulcerøs kolitt (N=60) mangler imidlertid humandata ved de nevnte sykdommene. For revmatoid artritt tyder derimot tilgjengelige data (inkludert én klinisk studie) på at tilførsel av melatonin kan føre til sykdomsforverring (8).

Andre forfattere viser til man ikke kan utelukke at melatonin gjennom sine immunmodulerende egenskaper kan føre til utvikling av autoimmunrelaterte sykdommer (9, 10). Dette er nærmere omtalt nedenfor.

Autoimmun hepatitt
Vi har funnet et par kasuistikker på autoimmun hepatitt som er mistenkt å være forårsaket av melatonin/melatoninagonist. Den første kasuistikken presenterer et tilfelle hvor en 39 år gammel tidligere frisk kvinne utviklet autoimmun hepatitt etter å ha brukt melatonin 3 mg daglig i 2 uker. Symptomene begynte om lag én uke etter at hun avsluttet melatoninbruken på grunn av manglende effekt. Leveraffeksjonen var både klinisk, laboratoriemessig og histologisk forenelig med autoimmun hepatitt, og andre kjente utløsende årsaker ble utelukket. Tilstanden bedret seg etter oppstart av prednisolon, men blusset opp igjen ved forsøk på nedtrapping. Det var igjen bedring etter økning i prednisolondosen, og pasienten fikk deretter azatioprin under sakte nedtrapping av prednisolon. Forfatterne mistenker at reaksjonen var utløst av melatonin, og viser til at melatonin har immunmodulerende egenskaper, muligens gjennom påvirkning på T-celleaktiviteten. De angir videre at dette teoretisk kan føre til produksjon av autoantistoff, og potensielt utløse autoimmun hepatitt hos utsatte pasienter (9).

En nyere kasuistikk presenterer et tilfelle på autoimmun hepatitt ved bruk av melatoninagonisten ramelteon (ikke registrert i Norge). Pasienten, en 50 år gammel mann med historikk på depresjon og kronisk alkoholmisbruk, utviklet tegn til leverskade om lag en måned etter oppstart med ramelteon. Alle pasientens legemidler ble seponert (i tillegg til ramelteon hadde pasienten brukt alprazolam og escitalopram uten doseendring i 2 år). Også her var leveraffeksjonen var både klinisk, laboratoriemessig og histologisk forenelig med autoimmun hepatitt. Utredningen ga ikke mistanke om at leverskaden skyltes alkoholmisbruket, og andre mulige kjente årsaker til autoimmun hepatitt ble utelukket. Høydose prednisolon ga noe bedring, men pasienten utviklet ascites og etter hvert peritonitt og fatal sepsis. Forfatterne viser til at melatonin i tillegg til å virke immunstimulerende også har visse effekter som potensielt kan fremme autoimmunitet. De nevner blant annet at noe data tyder på at melatonin kan beskytte mot apoptose i respons på T-celle stimulering. Melatonin kan dermed potensielt hindre eliminering av selv-reaktive T-celler, og dermed potensere autoimmunitet (10).

Sjøgrens syndrom
Melatonin produseres også i tårekjertelen, men funksjonen her er ukjent (11). Vi har ikke funnet dokumentasjon på bruk av melatonin hos pasienter med Sjøgrens syndrom. I følge preparatomtalen er munntørrhet en mindre vanlig bivirkning ved bruk av melatonin, rapportert hos 0,1-1 % av pasientene. På den andre side er økt lakrimasjon angitt å være en sjelden bivirkning av melatonin (4). Det fremgår ikke hvor uttalte disse bivirkningene kan være, eller hvor mye hyppigere de ble rapportert ved bruk av melatonin enn med placebo.

Bruk av melatonin hos pasienter med nedsatt leverfunksjon
I følge preparatomtalen er det ingen erfaring fra bruk av Circadin hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Publiserte data viser markert forhøyede endogene melatoninnivåer i løpet av dagen på grunn av redusert clearance hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Derfor anbefales ikke Circadin til pasienter med nedsatt leverfunksjon (4). Et oppslagsverk angir at eliminasjon av melatonin er betydelig forlenget hos pasienter med cirrhose. Den endogene produksjonen av melatonin er også redusert hos disse pasientene sammenlignet med friske pasienter, men mekanismen er uavklart. Relevansen av dette i forhold til dosejustering hos pasienter med leversykdom er uklar. Det er imidlertid betydelig interindividuelle forskjeller i normalt melatoninnivå, samt nivå oppnådd ved bruk av melatonintilskudd, og melatonin har generelt vært lite toksisk. Det er nødvendig med mer data på bruk i denne pasientgruppen for å si noe sikkert om bruk og dosering (5).

KONKLUSJON
Det foreligger lite kliniske data på bruk av melatonin hos pasienter med autoimmune sykdommer. Prekliniske data kan tyde på mulig gunstig effekt av melatonintilskudd ved enkelte autoimmune sykdommer som MS, SLE og inflammatorisk tarmsykdom, mens melatonintilskudd muligens kan føre til forverring av revmatoid artritt. Vi har funnet to kasuistikker på utvikling av autoimmun hepatitt ved bruk av melatonin/melatoninagonist, og noen forfattere viser til at melatonin, gjennom sine immunmodulerende egenskaper, teoretisk kan gi økt risiko for autoimmune sykdommer. Det er dermed vanskelig å gi noe klart råd i forhold til bruk av melatonin i det aktuelle tilfellet. Fordi denne pasienten har autoimmun hepatitt er det etter vår vurdering grunn til å være tilbakeholden. Risikoen må også ses i sammenheng med den variable kliniske effekten som er vist for bruk av melatonin ved søvnvansker.

Referenser:
  1. RELIS database 2010; spm.nr. 2150, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
  2. Bjorvatn B. Behandling av søvnproblemer med melatonin. Nasjonal kompetansetjeneste for søvnsykdommer. http://www.helse-bergen.no/no/OmOss/Avdelinger/sovno/Sider/default.aspx (Sist oppdatert: september 2013)
  3. Natural Medicines Comprehensive Database. Melatonin. http://www.naturaldatabase.com/ (Sist oppdatert: 30.11.2015).
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Circadin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 13.08.2015).
  5. Micromedex® 2.0 (online). Melatonin (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 22.10.2015).
  6. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). In: Micromedex® 2.0. Melatonin. http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 02.12.2015).
  7. RELIS database 2010; spm.nr. 4649, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
  8. Lin GJ, Huang SH et al. Modulation by melatonin of the pathogenesis of inflammatory autoimmune diseases. Int J Mol Sci 2013; 14(6): 11742-66.
  9. Hong YG, Riegler JL. Is melatonin associated with the development of autoimmune hepatitis? J Clin Gastroenterol 1997; 25(1): 376-8.
  10. Fourman LT, Robert Meyer B. Autoimmune hepatitis in association with ramelteon. J Clin Gastroenterol 2013; 47(7): 651-4.
  11. Sullivan DA. Tearful relationships? Sex, hormones, the lacrimal gland, and aqueous-deficient dry eye. Ocular Surface 2004; 2(2): 92-123.