Frågedatum: 2016-01-25

RELIS database 2016; id.nr. 4265, RELIS Nord-Norge

Toksisitet og bivirkninger ved samtidig bruk av alendronat og zolendronat

Fråga: En eldre kvinne med osteoporose med fraktur har ved en feiltagelse fått både Aclasta (zoledronsyre) i.v x 1 per år og alendronat 70 mg p.o x 1 per uke. Begge medisinene er nå seponert inntil videre. Blodprøver viser normale verdier av kalsium, levertansaminaser og kreatinin. Kjenner man til om dette kan ha vært toksisk dose og er det eventuelt langtidsbivirkninger av en slik feilbehandling?

Svar: Overdosering og langtidsbivirkninger av bisfosfonater
Alendron- og zoledronsyre er bisfosfonater, som virker ved å hemme osteoklastaktiviteten. RELIS har tidligere omtalt forekomsten av forskjellige bivirkninger i forbindelse med behandling enten med perorale eller parenterale former av bifosfonater (1,2), men ikke med begge former samtidig.

Blant de vanlige bivirkningene for både alendronsyre og zoledronsyre er muskel- skjelett plager, gastrointestinale bivirkninger, nevrologiske symptomer (hodepine og svimmelhet), influensaliknende symptomer og hypokalsemi (3,4). For både peroral og intravenøs administrasjon ses vanligvis mest bivirkninger i begynnelsen av behandlingen (5). Noen bivirkninger, for eksempel atypiske og/eller stress-frakturer i lårbeinet eller osteonekrose i kjeven (som primært er rapportert hos kreftpasienter), kan oppstå i forbindelse med langtidsbehandling med bisfosfonater. Disse har vært rapportert fra 18 måneder - 10 år etter behandlingsstart. Potens (høyere risiko for høypotente preparater, dvs høyere risiko for zoledronsyre), administrasjonsmåte (høyere risiko ved parenteral administrering) og høy kumulativ dose er blant risikofaktorene for å utvikle osteonekrose i kjeven.

Klinisk erfaring med akutt overdosering med bisfosfonater er begrenset. Klinisk signifikant hypokalsemi, hypofosfatemi eller øvre gastrointestinale bivirkninger er beskrevet som et resultat av bisfosfonat-overdosering (3,4). En kasuistikk beskriver misbruk av bisfosfonater med påfølgende ulcerasjoner i larynks og hemoptyse (6).

Det er begrenset informasjon om bisfofonaters toksisitet. Bruk av høyre doser har vært assosiert med akutt nyreskade i dyrestudier (7). Enkelte dyrestudier viste ingen tegn til toksisitet ved bruk av alendronat opp mot doser på 4000 mg/m2. Dette er betydelig høyere doser enn det som brukes hos mennesker, men data fra dyrestudier kan ikke uten videre ekstrapoleres til human bruk (8). Det er ikke sett økt risiko for nyreskade hos mennesker i kliniske studier med bisfosfonater, verken hos friske individer eller hos pasienter med redusert nyrefunksjon, når bisfosfonater brukes i terapeutiske doser (9-11).

Farmakokinetikk
Preparatomtalen angir en kort halveringstid i plasma på både alendronat og zoledronsyre, men det er kjent at bisfosfonater lagres i skjelettet og frigjøres langsomt fra benvev. Derfor, terminal eliminasjon halveringstid hos mennesker beregnet til over ti år. Lang eliminasjonsfase reflekterer frigjøring av bisfosfonater fra skjelettet og indikerer at effekten kan vedvare i mange år etter avsluttet behandling (3,4).

Vurdering
Pasienten har fått totalt to injeksjoner med zoledronsyre, og samtidig ukentlig behandling med 70 mg p.o. alendronat. Siste injeksjon var i mars 2014 og det har dermed gått snart to år siden siste injeksjon. Reell samtidig behandling med to bisfosfonater var derfor ett år, før alendronat ble seponert i desember 2015.

Blant langtidsbivirkningene av bisfosfonater kan nevnes benfrakturer og osteonekrose av kjeven. Normalt sees disse bivirkningene først etter ett til to år, og i enkelte tilfeller så sent som 10 år etter behandlingsstart. Selv om toksisk dose for alendronat og zolendronat er ukjent, er det ikke utenkelig at samtidig bruk av to legemidler med så like virknings- og bivirkningsprofiler, inkludert lang halveringstid, sterk binding til beinvev og langsom frigjøring fra skjelettet over mange år, i teorien kan føre til langtidsbivirkninger som for eksempel osteonekrose, stressfrakturer, hypokalsemi eller nedsatt nyrefunksjon. Total behandlingstid, komorbiditet, alder og eventuell bruk av andre medikamenter med lignende bivirkningsprofil bør tas i betraktning ved vurdering av risiko for langtidsbivirkninger. Vi foreslår at det følges med på serumkalsiumnivå, nyrefunksjon og tannhelsestatus hos denne pasienten.

1. RELIS database 2014; spm.nr. 5303, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
2. RELIS database 2007; spm.nr. 4249, RELIS Vest. (www.relis.no/database)
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Fosamax. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 15. desember 2015)
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aclasta. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 27.03.2014).
5. RELIS database 2015; spm.nr. 5495, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
6. Hanna J, Bee J, Sataloff RT. Laryngeal ulceration and hemoptysis secondary to inadvertent alendronate overdose: case report and review of the literature. Ear Nose Throat J. 2012 Nov; 91 (11): 484-5
7. Clinical Nephrotoxins: Renal Injury from Drugs and Chemicals, Marc E. de Broe,George A. Porter, 2008
8. Peter C, Rodan GA. Preclinical safety profile of alendronate. Int J Clin Pract Suppl. 1999 Apr;101:3-8.
9. Yanik B, Bavbek N, Yanik T, Inegöl I, Kanbay M, Turgut FH, Uz E, Akçay A. The effect of alendronate, risedronate, and raloxifene on renal functions, based on the Cockcroft and Gault method, in postmenopausal women. Ren Fail. 2007; 29(4):471-6
10. Jamal SA, Bauer DC, Ensrud KE, Cauley JA, Hochberg M, Ishani A, Cummings SR. Alendronate Treatment in Women With Normal to Severely Impaired Renal Function: An Analysis of the Fracture Intervention Trial. J Bone Miner Res. 2007 Apr;22(4):503-8.
11. Lespessailles E. Renal safety in patients treated with bisphosphonates for osteoporosis: A review. Joint Bone Spine. 2013 May;80(3):258-64.