NSAIDs: betydning for blodtrykk og nyrefunksjon
Fråga: Spørsmål fra farmasøyt: Det er ikke uvanlig at pasienter med høyt blodtrykk bruker NSAIDS. Vi ser at også brukere av AII-blokkere og ACE-hemmere får utskrevet NSAIDS. Dersom pasienten behandles med andre blodtrykkssenkende, vil da naproxen være det NSAID som er å foretrekke hvis man vil og må bruke NSAID? Er det forskjell på ulike NSAIDS i forhold til virkning på nyrene og eventuelt sambruk med AII-blokkere og ACE-hemmere? En pasient står på Atacand Plus 8/12,5 (kandesartan/hydroklortiazid), og får 1 g Paracet (paracetamol) + 600 mg Ibuprofen, begge x 3. Vil den uheldige effekten på nyrene reduseres ved reduksjon i dosen ibuprofen? Er den uheldige virkningen aldersavhengig? I en akuttsituasjon med for eksempel diare og oppkast, eventuelt uttørking på grunn av lite væsketilførsel vil vel risikoen være stor uansett alder? Hva er anbefalt legemiddelbehandling av ryggsmerter?
Svar: Det finnes flere aktuelle kilder (lærebøker, ulike oppslagsverk) som besvarer de aktuelle problemstillingene samlet eller hver for seg. Denne utredningen baserer seg i all hovedsak på informasjon som ble samlet i en brosjyre og brukt i forbindelse med pilotprosjektet KUPP - Riktigere bruk av NSAIDs, rettet mot fastleger i Tromsø og Trondheim våren 2015. Brosjyren er ikke publisert i helhetlig form, men representerer konsensus i en bredt sammensatt gruppe av norske eksperter på området. Referanse 1 er i store trekk dekkende for det det spørres om. Referanse 2 gir en kortfattet oversikt på norsk over de viktigste punktene hva angår praktisk bruk av NSAIDs. For basal farmakologi henvises det til referanse 3.
NSAIDs har antiinflammatorisk og analgetisk effekt knyttet til sin evne til å hemme enzymet cyklooksygenase (COX), og dermed produksjonen av prostaglandiner (PG) og tromboksaner. COX finnes i to former; COX-1 og COX-2. De ulike NSAIDs hemmer i ulik grad COX-1 og COX-2. I en metaanalyse fra 2013 ble det vist at alle NSAIDs øker risikoen for alvorlige gastrointestinale (GI) bivirkninger, men risikoen er minst for de COX-2-selektive. Samtidig gir økende COX-2-selektivitet økt risiko for hjerte-kar-bivirkninger. Basert på COX-2-selektivitet kan NSAIDs rangeres slik: etoricoxib > celecoxib > diklofenak > ibuprofen > naproksen > acetylsalisylsyre.
NSAIDs og blodtrykk Alle NSAIDs, uansett COX-selektivitet, kan redusere effekten av antihypertensiva. De viktigste prostaglandinene (PG) i nyrene er PGE2 og PGI2, som har vasodilaterende og natriuretisk effekt. Hemming av COX-1 og/eller COX-2 fører derfor til vasokonstriksjon, retensjon av natrium og vann, og økt blodtrykk. NSAIDs har liten eller ingen effekt på nyrefunksjonen hos ellers friske personer, men kan forårsake akutt nyresvikt i tilfeller der renal blodgjennomstrømming allerede avhenger av vasodilaterende PG. Dette gjelder for eksempel hos pasienter med hjertesvikt, dehydrering, eller ved preeksisterende nyresykdom.
Målet med antihypertensiv behandling er som oftest å redusere risikoen for hjerteinfarkt eller hjerneslag. Som nevnt over er ulike NSAIDs forskjellige når det gjelder kardiovaskulær risiko, og risikoen for å få en kardiovaskulær hendelse er størst hos pasienter med høy utgangsrisiko. Naproksen 500 mg x 2 eller ibuprofen i døgndoser < 1200-1600 mg gir lavest kardiovaskulær risiko. Selektive COX-2-hemmere samt diklofenak, som er den mest COX-2-selektive av de tradisjonelle NSAIDs, er assosiert med høyest kardiovaskulær risiko og frarådes derfor til pasienter med kjente risikofaktorer.
NSAIDs og nyrefunksjon Nyrene mottar om lag ¼ av hjertets minuttvolum. Reduseres dette så avtar glomerulær filtrasjonsrate (GFR; antall ml blod som filtreres gjennom nyrene per minutt). Økning i produksjonen av PGI2 kompenserer for redusert blodgjennomstrømming gjennom dilatasjon avtilførende (afferent) nyrearteriole. Både selektive og uselektive COX-hemmere gir redusert produksjon av PGI2 i nyrene. Dette har vanligvis liten betydning fornyrefunksjonen hos yngre, nyrefriske personer.Hhos eldre eller andre med nedsatt nyrefunksjon eller risiko for dette kan NSAID-indusert prostaglandinhemming gi et betydelig fall i blodtilførselen til nyrene og utløse en akutt nyresvikt. Det synes rimelig å anta at effekten av NSAIDs på nyrene er doseavhengig, men pasientens nyrefunksjon i seg selv vil antagelig være vel så viktig. Risikoen øker ved samtidig bruk av ACE-hemmer/AII-blokker (se under). Ved dehydrering som ved oppkast/diaré må pasienter med risiko for nyresvikt seponere alle NSAIDs. I slike situasjoner kan pasienten også rådes til å ta en dag eller to pause i bruken av ACE-hemmer/AII-blokker inntil mageplagene er borte og væskestatus normalisert.
NSAIDs og kardiovaskulære vs gastrointestinale bivirkninger Alle NSAIDs gir økt risiko for alvorlige GI- bivirkninger (perforasjon, blødning, obstruksjon). Risikoøkningen er minst for selektive COX-2-hemmere (relativ risiko om lag 2), og størst for ibuprofen og naproksen (relativ risiko om lag 4). Selektive COX-2-hemmere eller diklofenak øker risikoen for alvorlige kardiovaskulære hendelser som hjerteinfarkt og slag (relativ risiko om lag 1,4). Den relative risikoøkningen ved bruk av NSAIDs er med andre ordstørre for GI- enn for kardiovaskulære bivirkninger, men fordi alvorlige kardiovaskulære bivirkninger er vanligere enn alvorlige GI-bivirkninger er den absolutte risikoen størst for de kardiovaskulære hendelsene. Generelt er også de kardiovaskulære bivirkningene av mer alvorlig karakter, og er dessuten oftere irreversible sammenlignet med GI-bivirkninger.
NSAIDs og ACE-hemmere/AT2-blokkere ACE-hemmere og ATII-blokkere hemmer henholdsvis dannelse og effekt av angiotensin II, som er en kraftig vasokonstriktor. Blodtrykksreduksjon ved bruk av slike legemidler skyldes en generell vasodilatasjon, samt redusert dannelse av aldosteron og dermed mindre retensjon av natrium og vann i nyrene. Redusert kontraksjon av fraførende (efferent) nyrearteriole reduserer imidlertid også «mottrykket» i nyrene, og resulterer i redusert filtrasjonstrykk og en viss økning i serum-kreatinin. Hos pasienter som i tillegg har lavt filtrasjonstrykk på grunn av forhold som nevnt over (hjertesvikt, nyrearteriestenose, dehydrering) eller annet kan kombinasjonen ACE-hemmer/AII-blokker og NSAIDs gi et dramatisk fall i GFR og resultere i akutt nyresvikt. Hos yngre og ellers friske personer er kombinasjonen som oftest ukomplisert.
Generelle anbefalinger for bruk av NSAIDs En norsk ekspertgruppe har nylig kommet frem til følgende generelle råd for riktigere bruk av NSAIDs: * Hvis mulig; unngå selektive COX-2-hemmere og diklofenak. Bruk naproksen i kortest mulig tid, eventuelt under dekke av en protonpumpehemmer dersom pasienten har økt risiko for gastrointestinal blødning. * Eldre og pasienter med hjerte-karrisiko eller nedsatt nyrefunksjon samt de som bruker ACE-hemmere, AII-blokkere og diuretika er spesielt utsatt * NSAIDs er kontraindisert til pasienter med hjertesvikt og som bruker ACE-hemmer eller AII-blokker * Ved overflatiske bløtdelsskader eller smerter i hudnære ledd som hender, knær og ankler vil NSAID-gel være et godt alternativ. * Optimal dosering av paracetamol kan redusere behovet for NSAIDs
Behandling av ryggsmerter Ved ryggsmerter uten sikker årsak er det først og fremst ikke-medikamentelle tiltak som er anbefalt. Smertestillende medikamenter i form av paracetamol og NSAIDs kan være indisert, men effekten av disse medikamentene ved uspesifikke ryggplager er usikker. Det er ikke dokumentert at enkelte NSAIDs har større antiinflammatorisk eller analgetisk effekt enn andre, og dersom NSAIDs skal brukes bør risiko for kardiovaskulære bivirkninger tas med i vurderingen.
KONKLUSJON Det er ikke vist forskjeller i smertestillende eller antiinflammatorisk effekt for ulike NSAIDs, og naproksen er på grunn av en helhetlig vurdering av bivirkningsrisiko et generelt førstevalg innen legemiddelgruppen. Risikoen for kardiovaskulære hendelser som hjerteinfarkt og slag øker med økende grad av COX-2-selektivitet for enkeltlegemidlene i denne gruppen. Risikoen for gastrointestinale blødninger er størst for uselektive NSAIDs. Tillegg av protonpumpehemmer kan være aktuelt. Alle NSAIDs kan motvirke effekten av antihypertensiva. Effekten av NSAIDs på nyrene er uavhengig av COX-selektivitet. Eldre er generelt mer utsatt for renale bivirkninger av NSAIDs fordi nyrefunksjonen allerede kan være nedsatt. Kombinasjon av NSAID og ACE-hemmer eller ATII-blokker er som oftest uproblematisk hos yngre, nyrefriske personer, men kan utløse akutt nyresvikt hos pasienter med for eksempel hjertesvikt eller dehydrering.
Referenser:- Coxib and traditional NSAIDs trialists collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013; 382: 769-79.
- Roland PDH. NSAIDs: "Det er fali' det". Utposten 2015; 1: 52-3.
- Rang HP, Dale MM et al (eds). Rang and Dale's pharmacology, 7th ed 2012: 318-26.