Frågedatum: 2016-03-31

RELIS database 2016; id.nr. 4340, RELIS Nord-Norge

Betainterferoner og økte leverenzymer

Fråga: Henvendelse fra nevrolog: Jeg har en pasient med kjent MS som startet behandling med Extavia (interferon beta-1b) for noen år siden. Hun har hatt fredelig MS-sykdom etter det, men det siste året har transaminaser økt jevnt og trutt. De er ikke veldig høye, ALAT 92 U/L, ALP 117 U/L, ASAT 69 U/L. Normal bilirubin, GT og blodprøver for øvrig. Hun hadde en stigning til omtrent samme nivå rett etter oppstart av medikamentet, men det normaliserte seg og har holdt seg normalt inntil det siste året. Pasienten har ingen kliniske tegn til ikterus eller leversykdom, og ingen overforbruk av alkohol eller medikamenter som jeg har fått tak på. Av Felleskatalogen ser jeg at det er rapportert tilfeller med hepatitt og irreversibel leversvikt ved bruk av interferon-beta, og jeg lurte på om dere kunne hjelpe meg å finne litteratur på slike tilfeller, og om mulig finne ut om det finnes noen kasus som kan veilede oss med tanke på når dette representerer en relevant leveraffeksjon og det er indikasjon for å bytte medikament? Hun bruker også Detrusitol (tolterodin), ellers ingen medisiner.

Svar: Forhøyede verdier av serumtransaminaser har vært hyppig observert i kliniske studier med Extavia (interferon beta-1b) og andre betainterferoner. Det er rapportert om økning i ALAT over øvre referanseverdi hos 23-67 % av pasientene i ulike studier med betainterferoner (1-3). I prospektive studier med rutinemessige målinger hadde 20-40 % av pasientene minst én måling som viste økning i ALAT over 3 ganger øvre normalgrense. Økningen har i de fleste tilfellene vært asymptomatisk, mild og forbigående, og blitt påvist de første 3-12 månedene av behandlingen. Risiko for økning i serumtransaminaser er vist å stige med økende dose og doseringshyppighet, og har for eksempel vært større ved dosering flere ganger ukentlig sammenlignet med en gang ukentlig (2a, 3).

I følge preparatomtalen ble økning i ALAT >5 ganger utgangsverdien rapportert hos 4-19 % av pasientene som fikk Extavia sammenlignet med 2-6 % i placebogruppen. Som for andre betainterferoner er det etter markedsføring også rapportert om tilfeller av alvorlig leverskade, deriblant leversvikt, hos pasienter behandlet med Extavia. Hepatitt angis å være en mindre vanlig (0,1-1 %) bivirkning, mens leversvikt er en sjelden bivirkning (0,01-0,1 %) (1). Enkelte rapporter om fatal leverskade eller leverskade som har ført til behov for levertransplantasjon er også rapportert etter bruk av betainterferoner (2a, 4, 5). Latenstiden før klinisk betydelig leverskade har oppstått har i de fleste tilfellene vært 2 til 12 måneder, men tilfeller er rapportert også flere år etter behandlingsstart (2a, 4). Leverskaden har som oftest vært av hepatocellulær type (2a, 3). I enkelte tilfeller har også autoimmune reaksjoner forekommet (6).

Ifølge en kilde kan vedvarende økning i ALAT som tyder på kronisk hepatitt forekomme, og kan føre til behov for seponering av legemidlet (2a). Det vises blant annet til en kasuistikk hvor en pasient fikk påvist mild økning i leverparametre 6 måneder etter oppstart med interferon beta-1b, med ytterligere økning etter 18 måneder, hvorpå legemidlet ble seponert (se mer om dette tilfellet i referanse 2, vedlagt). Kriterier for seponering av betainterferon ved vedvarende økning i ALAT-nivå er imidlertid ikke spesifisert, og vi har for øvrig funnet lite utdypende litteratur om kronisk hepatitt som potensiell bivirkning av betainterferoner.

Det er ikke vist noen sikker sammenheng mellom dose eller doseringsintervall for betainterferon og risiko for alvorlig levertoksisitet, og eventuelle risikofaktorer er generelt lite kjent. Mens asymptomatisk økning i transminasenivå har vært hyppigere rapportert hos menn er imidlertid alvorlig levertoksisitet hyppigst rapportert hos kvinner (3, 4). Mekanismen bak leverskaden er lite kjent og er trolig sammensatt (4, 5).

Monitorering
Preparatomtalen angir at pasienter skal overvåkes med tanke på tegn til leverskade. Ved forhøyede verdier av serumtransaminaser skal nøye overvåking og undersøkelser foretas. Extaviabehandling bør vurderes seponert dersom forhøyelsen er betydelig (ikke nærmere spesifisert) eller hvis det også ses kliniske symptomer f.eks. på gulsott. I fravær av kliniske tegn på leverskader, og etter normalisering av leverenzymer, kan behandling med interferon beta-1b igjen vurderes under nøye oppfølging av leverfunksjonen (1). En annen kilde angir at reintroduksjon bør unngås i tilfeller med gulsott, og at det er rapportert om kryssreaksjon mellom ulike betainterferoner (2a).

I følge WHOs klassifisering av leverskade basert på transaminasestigning, har den aktuelle pasienten grad 1 (det vil si ALAT opptil 2,5 x øvre referanseverdi) (2b).

Vi har forsøkt å finne konkrete råd i forhold til tiltak dersom det blir påvist forhøyede nivå av leverparametere under behandling med betainterferoner. I følge en oversiktsartikkel fra 2000 som gir råd om håndtering av bivirkninger av betainterferoner bør dosen reduseres til 50-25 % dersom ALAT, ASAT og/eller ALP stiger til over 5 ganger av pasientens utgangsverdi, eller dersom bilirubin stiger til over 2,5 ganger av utgangsverdien. Legemidlet bør seponeres dersom leverparametrene er betydelig forhøyet eller dersom både ASAT, ALAT, bilirubin og ALP er forhøyet. Reintroduksjon er mulig etter normalisering av verdiene. Dosen bør da økes gradvis, med oppstart på 20-25 % av normal dose og med nøye monitorering av leverparametrene (8).

Forfatterne av en relativt nylig publisert kasuistikk på levertoksisitet ved bruk av betainterferoner angir en noe lavere terskelverdier før tiltak bør gjøres. Her foreslås det å redusere dosen dersom ALAT, ASAT og/eller ALP stiger over 3 ganger normalverdien eller dersom total bilirubin stiger over 2-3 ganger normalverdien (6).

Forfatterne poengterer imidlertid at hva som er akseptable laboratorieavvik må vurderes individuelt for hver enkelt pasient (8). Vi har funnet kasuistikker hvor man har valgt å redusere dosen og/eller seponere legemidlet ved relativt milde transaminaseøkninger, men hvor man likevel har sett en forbigående forverring av leveraffeksjonen (7).

Flere forfattere poengterer at det selv ved regelmessig monitorering av leverfunksjonen kan være vanskelig å avdekke utvikling av idiosynkratisk leverskade, og at det derfor er viktig å informere pasienten om symptomer og kliniske tegn på leverskade, slik at han/hun kan ta raskt kontakt med lege dersom dette oppstår (3, 4).

Generelt anbefalte tiltak ved legemiddelindusert levertoksisitet
Det synes ikke å være noen helt klar konsensus om konkrete grenser for leverenzymnivåer som nødvendiggjør seponering av mistenkt legemiddel. Noen kilder angir at man ved ALAT < 5 ganger øvre referanseverdi uten symptomer kan tillate fortsatt behandling med mistenkt legemiddel under nøye monitorering. Ved ALAT > 8 ganger øvre referanseverdi må legemidlet seponeres. Andre angir at legemidlet først må seponeres dersom man også finner patologiske nivå av bilirubin, albumin eller INR. Andre igjen angir at legemidlet bør seponeres ved ALAT eller ASAT >3 ganger øvre referanseverdi eller ved ALP >1,5 øvre referanseverdi i kombinasjon med forhøyet bilirubinnivå (> 3 ganger øvre referanseverdi) (9).

Amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) anbefaler seponering av mistenkt legemiddel ved 1) ALAT > 8 ganger øvre referanseverdi, eller 2) ALAT >5 ganger øvre referanseverdi i 2 uker, eller 3) ALAT > 3 ganger øvre referanseverdi og samtidig økning i bilirubin > 2 øvre referanseverdi eller INR>1,5 eller 4) ALAT > 3 ganger øvre referanseverdi og samtidig symptomer på levertoksisitet (som for eksempel fatigue, kvalme, magesmerter, feber og/eller utslett) (9).

Vi har ikke funnet konkrete råd om tiltak ved vedvarende/kronisk mildt forhøyede leverenzymnivå, verken generelt for legemiddelindusert levertoksisitet eller for betainterferoner spesielt. For mer informasjon om legemiddelindusert kronisk hepatitt anbefaler vi referanse 2c, vedlagt.

KONKLUSJON
Leveraffeksjonen hos denne pasienten er forholdsvis mild, og leververdiene er lavere enn foreslåtte grenser for seponering av mistenkt legemiddel. Samtidig så har økningen i leververdier vedvart relativt lenge. Vi har ikke funnet konkrete råd om hvordan kronisk, mildt forhøyede leververdier bør håndteres. Vi foreslår at dette tilfellet diskuteres med spesialist som har erfaring innen diagnostisering og behandling av leverskader. Ved eventuelt bytte til annet betainterferonpreparat anbefales tett oppfølging siden kryssreaksjoner mellom ulike betainterferoner er beskrevet.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Extavia. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 09.07.2015).
2. National Library of Medicine (USA). Livertox Database. a) Interferon beta-1A/1B, b) Severity grading in drug induced liver injury, c) Chronic hepatitis. http://www.livertox.nih.gov/index.html (Lest: 9. mars 2016).
3. Tremlett H, Oger J. Hepatic injury, liver monitoring and the beta-interferons for multiple sclerosis. J Neurol 2004; 251(11): 1297-303.
4. Fontana RJ, Hayashi P et al. Presentation and outcomes with clinically apparent interferon beta hepatotoxicity. Dig Dis Sci 2013; 58(6): 1766-75.
5. Kozielewicz D, Pawlowska M. Acute liver failure and liver transplantation in a patient with multiple sclerosis treated with interferon beta. Neurol Neurochir Pol 2015; 49(6): 451-5.
6. Villamil A, Mullen E et al. Interferon beta 1a-induced severe autoimmune hepatitis in patients with multiple sclerosis: report of two cases and review of the literature. Ann Hepatol 2015; 14(2): 273-80.
7. Byrnes V, Afdhal N et al. Drug induced liver injury secondary to interferon-beta (IFN-beta) in multiple sclerosis. Ann Hepatol 2006; 5(1): 56-9.
8. Bayas A, Rieckmann P. Managing the adverse effects of interferon-beta therapy in multiple sclerosis. Drug Saf 2000; 22(2): 149-59.
9. Tajiri K, Shimizu Y. Practical guidelines for diagnosis and early management of drug-induced liver injury. World J Gastroenterol 2008; 14(44): 6774-85.