Propofol og bruk av lidokain samt andre tiltak for å redusere injeksjonssmerter
Fråga: Henvendelse fra anestesilege: Spørsmålet gjelder propofol og smerter ved injeksjon. Jeg har sett Cochrane-oversikten vedrørende bruk av lidokain, som finner effekt. Spørsmålet er følgende:
Hva anbefales: Stor vene kontra liten vene? Stor venekanyle kontra liten venekanyle? Stor flow av Ringer i kanylen kontra ikke? Tilsetting av lidokain i propofol eller forbehandling av venen med lidokain – og hvilke doser?
Svar: Propofol gir kun anestesi og ingen analgesi, og smerter ved administrasjon av propofol er et hyppig problem, rapportert hos 28-90 % av pasientene. Smerten beskrives som en sviende, brennende eller verkende smerte ved infusjonen, som kan være umiddelbar eller forsinket. Mekanismen bak injeksjonssmertene er ikke helt avklart, men man antar at det kan dreie seg om direkte stimulering av nociseptorer og frie nerveender i veneveggen. Alternativt spekuleres det i en indirekte virkning gjennom frigjøring av mediatorer som bradykinin og prostaglandin E2, som stimulerer afferente nerveender med påfølgende forsinket innsettende smerte. Det synes ikke å være noen uniformt akseptert fast prosedyre for å unngå slike smerter, men lidokain har vært hyppig brukt (1-3).
Bruk av lidokain for å redusere smerter ved propofolinjeksjon Lidokain er det mest brukte medikamentet for å redusere smerter ved injeksjon av propofol, og det foreligger en rekke studier med bruk av lidokain i ulike doser, konsentrasjoner og administrasjonsteknikker (1-3). I noen studier har lidokain også vært undersøkt i kombinasjon med andre smertelindrende legemidler. Propofol er svært fettløselig, og man antar at smerteintensiteten ved injeksjon av propofol er relatert til konsentrasjon i vannfasen (4, 5). Det er vist at legemiddelformuleringen kan ha betydning for utvikling av administrasjonssmerter. Propofol formulert i en blanding med mediumkjedede triglyserider angis for eksempel å gi lavere forekomst av administrasjonssmerter enn formulering med langkjedede triglyserider (2). Det er følgelig skjedd en videreutvikling av formuleringer, og det er uvisst hvor representative studier som er gjort med én type formulering vil være for en annen type formulering. Det kan også nevnes at majoriteten av studiene er fra Asia og Midtøsten, selv om det også foreligger noen studier fra Europa og Nord-Amerika (1). Dette er faktorer som gjør det utfordrende å tolke og generalisere studieresultatene. Når det er sagt så foreligger det noen oversiktsartikler hvor forfatterne har forsøkt å oppsummere dagens dokumentasjon på området. Disse gjennomgås kort nedenfor.
Oppsummering av meta-analyse fra 2011 Bruk av lidokain Forfatterne av en systematisk oversiktsartikkel og meta-analyse fra 2011 gjennomgikk totalt 177 studier av ulike metoder for å redusere smerter ved injeksjon av propofol. Totalt 25 studier undersøkte den smertelindrende effekten av forbehandling med lidokain, og samleanalyse av dataene fra disse ga en relativ risiko (RR) på 0,47. Forbehandling med lidokain under samtidig bruk av tourniquet (14 studier) var noe mer effektivt, med en RR på 0,29. Totalt 25 studier undersøkte effekten av blanding av propofol og lidokain før administrasjon, og samleanalyse av dataene fra disse ga en relativ risiko (RR) på 0,40 (2).
Venestørrelse I forhold til ikke-medikamentelle tiltak fant forfatterne at bruk av en større vene var det mest effektive tiltaket for å redusere smerte. Ved bruk av en vene i albuen (antecubital vene) fremfor i hånden var relativ risiko (RR) 0,14. Bakgrunnen for redusert smerte ved bruk av større vene antas å være at propofol da kommer mindre i kontakt med veneveggen (2). Flere kilder, deriblant den norske preparatomtalen for Propolipid, angir også at injeksjonssmerter kan reduseres ved å bruke en større vene på underarmen eller i fossa cubiti (3, 6). UpToDate angir at smerte under injeksjonen kan reduseres ved å bruke store katetre i store vener (7).
Rådet om bruk av en større vene synes å være generelt, uavhengig av eventuell bruk av lidokain. Meta-analysen viser bare til én studie hvor man har sammenlignet smerteforekomst ved samtidig bruk av lidokain (10 mg gitt som premedikasjon) ved injeksjon i henholdsvis albuevene og i håndvene. Selv om forekomst av smerter var prosentvis lavere ved bruk av lidokain i albuevenen enn i håndvenen, henholdsvis 6 % og 10 %, så var forskjellen ikke statistisk signifikant (8). Spørsmålet er dermed hvor mye ekstraeffekt det er å hente ved å gi lidokain, dersom man uansett velger å bruke en større vene.
Hastighet av iv væske Forfatterne av meta-analysen undersøkte også en rekke andre ikke-medikamentelle tiltak, deriblant bruk og hastighet av iv væske (såkalt «carrier fluid»). Samleanalyse av 4 enkeltstudier viste at endring i administrasjonshastighet av iv væske ikke var assosiert med redusert smerte (2). Vi har sett litt nærmere på de inkluderte studiene: I en studie med fysiologisk saltvann og administrasjon i håndvene økte smerten med økende administrasjonshastighet av saltvann. Gruppen som ikke fikk saltvann rapporterte lavest grad av smerte. Forfatterne angir at funnene i denne studien muligens kan forklares med at injeksjonssmertene blir mindre ved fortynning med venøst blod fremfor fortynning med vandig løsning som følgelig skjer ved økende hastighet av iv væske (4). I en annen studie med administrasjon i en perifer vene (ikke spesifisert i abstractet, og selve artikkelen er på japansk) var det større forekomst av smerte når propofol ble gitt med hurtig administrasjon av Ringer-acetat, sammenlignet med propofol uten «carrier fluid» (9). I den tredje studien var det ingen forskjell i smerteforekomst ved administrasjon av propofol i albuevene eller store vener i underarmen ved administrasjon av saltvann i henholdsvis lav eller høy hastighet (5). I den fjerde studien fant man ingen smertelindring ved å gi propofol i håndvene via en hurtig intravenøs infusjon av dextrose 5 % (10).
Forfatterne av meta-analysen konkluderte med at de to mest effektive tiltakene for å redusere injeksjonssmerter ved bruk av propofol var å bruke en større vene (albuevene), samt forbehandling med lidokain (dose ikke spesifisert) under samtidig bruk av tourniquet (avsnøring). De har også gitt forslag til en algoritme for å redusere forekomst av injeksjonssmerter ved bruk av propofol (se mer om dette i referanse 2).
Oppsummering av Cochrane-analyse fra 2016 Det er som spørsmålsstiller nevner nylig publisert en Cochrane-analyse på bruk av lidokain som smertelindring ved administrasjon av propofol. Analysen inkluderte 87 randomiserte kontrollerte studier med til sammen > 10 000 pasienter (hvorav 84 studier var inkludert i den kvantitative analysen). Forfatterne viser også til at de ved oppdaterte litteratursøk i november 2015 fant ytterligere 11 nytilkomne studier, som vil bli inkludert i analysene ved neste oppdatering av Cochrane-oppsummeringen (1).
Forfatterne fant at blanding av propofol og lidokain før administrasjon ga en reduksjon i forekomst av høy-intens smerte fra 31 % i kontrollgruppen (bare propofol) til 11 % ved kombinasjonen (Odds ratio (OR): 0,19). Det var ingen statistisk forskjell i forhold til hvilken lidokaindose som ble brukt (over eller under 20 mg). Forbehandling med lidokain førte til en reduksjon i forekomst av høy-intens smerte fra 46 % i kontrollgruppen til 13 % i lidokaingruppen (OR 0,13). Lav lidokaindose (< 20 mg eller < 0,2 mg/kg) uten samtidig bruk av tourniquet var her noe mindre effektivt enn høyere lidokaindoser (> 20 mg eller > 0,2 mg/kg) uten tourniquet, og enten lav eller høy lidokaindose ved bruk av tourniquet (OR på henholdsvis 0,36, 0,13, 0,14 og 0,10). Den samme tendensen ble observert for total forekomst av smerter, men lavest effekt ved forbehandling med lav lidokaindose ( Bivirkninger assosiert med lidokain forekom sjeldent. To av studiene rapporterte om tromboflebitt, men forekomsten var ikke statistisk signifikant høyere enn i placebogruppen (1). I følge preparatomtalen har samtidig administrasjon av lidokain i sjeldne tilfeller (0,01-0,1 %) vært assosiert med svimmelhet, oppkast, søvnighet, kramper, bradykardi, hjertearytmi og sjokk (6).
Forfatterne av Cochrane-analysen konkluderer med at lidokain ved alle de nevnte metodene (lav dose/høy dose, gitt som forbehandling før propofol eller gitt i blanding med propofol, og med eller uten tourniquet) er effektivt for å redusere injeksjonssmerter. De har valgt å ikke gi spesifikke føringer, og angir at valg av metode bør gjøres ut fra anestesilegens preferanser og vurderinger (1).
Informasjon om samtidig bruk av lidokain i norsk preparatomtale I følge preparatomtalen for Propolipid 10 mg/ml kan lidokain injiseres umiddelbart før propofol eller umiddelbart før bruk blandes med lidokain uten konserveringsmiddel under kontrollerte og validerte aseptiske betingelser. Blandingen må brukes innen 6 timer etter tilberedning. Det er angitt at det må være minst 2 mg propofol/ml, og produsenten angir at 20 deler Propolipid 10 mg/ml kan blandes med opptil 1 del lidokain 10 mg/ml injeksjonsoppløsning. Det er i preparatomtalen for Propolipid 20 mg/ml derimot ikke angitt noe om utblanding med lidokain før administrasjon (6). På grunn av forskjeller i formuleringer, og dermed også mulige forskjeller i stabilitet etter blanding, er det vanskelig å vurdere om informasjon om doser og blandingsforhold som oppgis i andre kilder kan ekstrapoleres til de propofolproduktene som brukes i Norge. Ved ytterligere spørsmål om doser og blandingsforhold av lidokain versus propofol vil vi derfor anbefale at man forhører seg med aktuell legemiddelprodusent.
KONKLUSJON Valg av en større vene, for eksempel i albuen, ser ut til å være det mest effektive tiltaket for å redusere smerter ved administrasjon av propofol. Ved bruk av en mindre vene er det vist at forbehandling med lidokain fortrinnsvis under samtidig bruk av tourniquet, alternativt blanding av propofol og lidokain før administrasjon, effektivt reduserer injeksjonssmertene. Det er gitt lite konkrete føringer for valg av lidokaindose. Noen kilder viser til god effekt ved forbehandling med 40 mg eller 0,5 mg/kg lidokain. I forhold til valg av lidokaindose og blandingsforhold ved blanding med propofol før administrasjon råder vi til at man forholder seg til anbefalinger fra aktuell legemiddelprodusent, da det kan være forskjeller i stabilitet for ulike propofolprodukter. Det er ved bruk av liten vene ikke vist noen smertelindring ved høy administrasjonshastighet av «carrier fluid» som for eksempel Ringer. Tvert imot ser det ut til at dette forverrer smertene.
Referenser:- Euasobhon P, Dej-Arkom S et al. Lidocaine for reducing propofol-induced pain on induction of anaesthesia in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Feb 18;2:CD007874.
- Jalota L, Kalira V et al. Prevention of pain on injection of propofol: systematic review and meta-analysis. BMJ 2011; 342: d1110.
- Kværnø J, Lilleeng K et al. Hvilke forebyggende tiltak kan anestesisykepleieren benytte for å unngå smerter ved intravenøs administrering av propofol? Fordypningsoppgave i anestesisykepleie ved høgskolen i Gjøvik. 05/2014.
- Huang CL, Wang YP et al. The effect of carrier intravenous fluid speed on the injection pain of propofol. Anesth Analg 1995; 81(5): 1087-8.
- Eti Z, Gögüs FY. A reliable method for preventing pain on injection of propofol. J Anesth 1999; 13(3): 175-7.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Propolipid 10 mg/ml, b) Propolipid 20 mg/ml. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 26.09.2011).
- Frank RL. Procedural sedation in adults. Version 26.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 22.04.2016).
- Tariq MA, Kamran M. Incidence of pain on propofol injection and efficacy of adding of lignocaine or selecting big vein or both combined in reducing it: a randomized controlled trial. J Postgrad Med Inst 2006; 20: 8-11.
- Seki S, Sekine R et al. Induction of anesthesia with propofol injected through a central venous catheter (abstract, selve artikkelen er på japansk). Masui 1999; 48(1): 62-6.
- Scott RP, Saunders DA et al. Propofol: clinical strategies for preventing the pain of injection. Anaesthesia 1988; 43(6): 492-4.
- Picard P, Tramèr MR. Prevention of pain on injection with propofol: a quantitative systematic review. Anesth Analg 2000; 90(4): 963-9.