Frågedatum: 2016-04-28

RELIS database 2016; id.nr. 4372, RELIS Nord-Norge

HypoCol - effekt, kontraindikasjoner og forsiktighetsregler

Fråga: Henvendelse fra allmennlege: Pasient med hyperkolesterolemi, LDL 5,1 mmol/L og total kolesterol 7,6 mmol/L. Er anbefalt oppstart med statiner av kardiolog, men pasienten er skeptisk. Hun ønsker å forsøke HypoCol. Hvilken effekt kan man forvente? Kontraindikasjoner/forsiktighetsregler?

Svar: RELIS har nylig skrevet en utredning om HypoCol (1), og mye av teksten nedenfor er hentet fra denne, supplert med informasjon fra oppdaterte litteratursøk.

HypoCol er et naturmiddel basert på rød gjæret ris (engelsk: red yeast rice). Rød gjæret ris inneholder ni ulike monakoliner, som er naturlig dannede HMG-CoA-reduktasehemmere. En av disse, monakolin K, er identisk med statinet lovastatin. I tillegg til monakolinene inneholder rød gjæret ris steroler (betasitosterol, kampesterol, stigmasterol, sapogenin), isoflavoner og umettede fettsyrer. På grunn av innholdet av lovastatin har Statens legemiddelverk bestemt at produkter basert på rød gjæret ris er å anse som reseptpliktige legemidler, og forskrivende lege må søke om registreringsfritak (1).

Effekt
Det er gjort mange kliniske studier med rød gjæret ris, men de fleste studiene er små, kortvarige og har betydelige metodologiske svakheter. Videre er majoriteten av studiene gjort på asiatisk populasjon, og det er dermed usikkert hvor representative resultatene er for kaukasiere. Det er nylig publisert en metaanalyse av 20 randomiserte kontrollerte studier med til sammen 6663 pasienter som enten fikk rød gjæret ris, placebo eller aktiv kontroll. Sammenlignet med placebo hadde pasientene som fikk rød gjæret ris en gjennomsnittlig reduksjon i LDL-kolesterol på 1,02 mmol/L. Forfatterne fant videre ingen forskjell mellom rød gjæret ris og statinbehandling med hensyn til gjennomsnittlig reduksjon i LDL-kolesterol. Dette var basert på tre studier med bruk av henholdsvis pravastatin 40 mg, simvastatin 10 mg eller lovastatin 20 mg (1, 2).

En annen nylig publisert meta-analyse analyserte spesifikt på effekten av rød gjæret ris sammenlignet med simvastatin. Forfatterne inkluderte 10 studier med til sammen 905 pasienten (alle asiatiske), og fant ingen forskjell i kolesterolsenkende effekt mellom gruppene. Simvastatindosen i de inkluderte studiene var 10-20 mg, og studielengden varierte fra 4-12 uker. Forfatterne påpeker imidlertid at kvaliteten på studiene var generelt dårlig, og at det er nødvendig med større og mer metodologisk robuste studier før man kan trekke noen sikre konklusjoner om relative effekter av rød gjæret ris versus rene statiner (3).

Toleranse
Rød gjæret ris har generelt vært forholdsvis godt tolerert i kliniske studier, men i flere av studiene har registrering og presentasjon av bivirkningsdata vært mangelfull. Sikkerhetsprofilen er dermed ikke like godt kjent som for rene statiner, og det er også påvist store variasjoner i faktisk innhold mellom ulike produkter med rød gjæret ris (1-3). Kasuistikker indikerer at produkter med rød gjæret ris kan gi samme type bivirkninger som de registrerte statinene, inkludert levertoksisitet, myopati og rabdomyolyse. Det er derfor viktig å være oppmerksom på mulighet for at pasientene kan få disse bivirkningene (1-5). Flere forfattere advarer også om at noen produkter med rød gjæret ris kan inneholde forurensning i form av en nyretoksisk substans kalt citrinin (2-7).

Det foreligger rapporter om at pasienter som ikke har tolerert statin senere har tolerert behandling med rød gjæret ris. I en placebokontrollert studie med til sammen 62 pasienter som hadde seponert statin på grunn av myalgi, tolererte 93 % av pasientene rød gjæret ris uten ny utvikling av myalgi i løpet av de 24 ukene studien varte. Det aktuelle produktet inneholdt rød gjæret ris 3600 mg/dag, tilsvarende 6 mg lovastatin per dag (1). De samme forfatterne har i ettertid utført en tilsvarende studie med 43 pasienter som hadde seponert statin på grunn av myalgi, men hvor de sammenlignet toleransen ovenfor rød gjæret ris med toleransen ovenfor pravastatin 40 mg/dag. Preparatet inneholdt rød gjæret ris 4800 mg/dag, tilsvarende 8,5 mg lovastatin per dag. Det var ingen forskjell i lipidsenkende effekt mellom gruppene, og begge behandlingene var relativt godt tolerert uten noen statistisk forskjell i muskeltoksisitet. På grunn av få inkluderte pasienter hadde imidlertid studien lav statistisk styrke til å påvise en eventuell forskjell mellom gruppene. Forfatterne påpeker for øvrig at pravastatin trolig gir mindre risiko for myopati sammenlignet med en del andre statiner. Oppslagsverket UpToDate fremhever også pravastatin samt fluvastatin som statiner med lavest risiko for myopati (1).

Det er så vidt vi kjenner til ikke søkt om og innvilget markedsføringstillatelse for noen produkter med rød gjæret ris, og produktene er følgelig ikke underlagt de samme strenge kravene til dokumentasjon av effekt, sikkerhet og faktisk innhold som markedsførte legemidler. Noen formelle kontraindikasjoner eller forsiktighetsregler foreligger dermed ikke. En utenlandsk produsentside angir at HypoCol ikke anbefales til gravide eller ammende, og heller ikke til personer under 20 år eller personer med risiko for eller historikk på leversykdom. For øvrig anser vi på grunn av innholdet av lovastatin at det er rasjonelt å forholde seg til kontraindikasjonene og forsiktighetsreglene som er angitt for markedsførte lovastatinpreparater. Det gjelder også det som er angitt om interaksjonspotensiale, se norsk preparatomtale for Lovastatin (8).

Dose
Dosen av rød gjæret ris varierte i førstnevnte metaanalyse fra 1200 til 4800 mg per dag, tilsvarende 4,8-24 mg lovastatin per dag. Gjennomsnittsdose av lovastatin var 10,8 mg per dag, men det totale monakolininnholdet var trolig 6,1-8,1 mg høyere (det vil si opp mot 20 mg/dag) (1, 2). Det er usikkert hvor stor betydning de ulike bestanddelene i rød gjæret ris har for effekten av disse preparatene (1-6), men monakolin K/lovastatin antas naturlig nok å være sentral. Noen forfattere spekulerer på om biotilgjengeligheten av lovastatin i rød gjæret ris kan være bedre enn for lovastatin i rene legemiddelpreparater. Flere forfattere fremhever også muligheten for additive eller synergistiske effekter av de øvrige monakolinene (1).

Preparater med rød gjæret ris kan inneholde varierende konsentrasjon av lovastatin, fra 0,15 til 3,37 mg per kapsel. Det er sannsynligvis også variasjon i innhold av de øvrige komponentene, og flere forfattere påpeker at resultat fra studier på enkeltpreparat ikke uten videre kan overføres til andre preparater (1). Resultatene fra de nevnte metaanalysene bør således også tolkes med varsomhet.

HypoCol
Når det gjelder dokumentasjon for akkurat dette preparatet er det bare publisert én studie, og den er norsk. Forskere ved Lipidklinikken ved Rikshospitalet utførte en randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie med 42 pasienter med mild hyperkolesterolemi og lett forhøyet plasmaglukose. Pasientene fikk enten fire kapsler HypoCol per dag (N = 22) eller placebo (N = 20) i 16 uker. Det angis at fire kapsler HypoCol totalt inneholder 2,4 gram rød gjæret ris, tilsvarende 7,2 mg lovastatin samt 2,4 mg av andre monakoliner. Forfatterne fant at pasienter som brukte HypoCol fikk lavere totalkolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B sammenlignet med placebogruppen. Etter henholdsvis seks og 16 uker var reduksjonen i totalkolesterol 17,3 % og 16,6 %, reduksjonen i LDL-kolesterol 22,6 % og 24,2 % og reduksjonen i apolipoprotein B 20,2 % og 23,2 %. Det var ingen forskjell mellom gruppene med hensyn til de øvrige primære endepunktene (HDL-kolesterol, triglyserider, apolipoprotein B) eller de sekundære endepunktene (blodglukose, glykosylert hemoglobin og høysensitiv CRP). Ingen alvorlige bivirkninger ble rapportert, men én pasient i behandlingsgruppen avbrøt studien på grunn av bivirkninger (generell uvelhet). Forfatterne konkluderer med at den kolesterolsenkende effekten av dette produktet kan sammenlignes med effekten av 20 mg lovastatin eller 40 mg fluvastatin. De presiserer imidlertid at dokumentasjonsgrunnlaget ikke tilsier at man bør anbefale produkter med rød gjæret ris fremfor statiner eller andre kolesterolsenkende legemidler, men at det kan være et alternativ i utvalgte tilfeller (1, 9).

Den internasjonale hjemmesiden angir at doseringen for HypoCol er to kapsler to ganger daglig, etter måltid (10).

KONKLUSJON
Det foreligger flere studier som ikke har vist noen forskjell i kolesterolsenkende effekt mellom produkter med rød gjæret ris og lave doser av rene statinpreparater. Kvaliteten på studiene er imidlertid generelt dårlig, og at det er nødvendig med større og mer metodologisk robuste studier før man kan trekke noen sikre konklusjoner om relative effekter av rød gjæret ris versus rene statinpreparater. Rød gjæret ris har generelt vært godt tolerert i studiene, men det er rapportert om tilfeller hvor pasienter har fått samme type bivirkninger som med de registrerte statinene, inkludert levertoksisitet, myopati og rabdomyolyse. Vi anbefaler derfor at man forholder seg til de samme kontraindikasjonene og forsiktighetsreglene som er angitt for markedsførte lovastatinpreparater.

1. RELIS database 2015; spm.nr. 4097, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
2. Gerards MC, Terlou RJ et al. Traditional Chinese lipid-lowering agent red yeast rice results in significant LDL reduction but safety is uncertain - a systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis 2015; 240(2): 415-23.
3. Ong YC, Aziz Z. Systematic review of red yeast rice compared with simvastatin in dyslipidaemia. J Clin Pharm Ther 2016; 41(2): 170-9.
4. Venhuis BJ, van Hunsel F et al. Pharmacologically effective red yeast rice preparations marketed as dietary supplements illustrated by a case report. Drug Test Anal 2016; 8(3-4): 315-8.
5. Philibert C, Bres V et al. Read Yeast Rice Induced Muscular Injuries: Analysis of French Pharmacovigilance Database and Literature Review (abstract - selve artikkelen på fransk). Therapie 16. oktober 2015 (Epub ahead of print)
6. Patel S. Functional food red yeast rice (RYR) for metabolic syndrome amelioration: a review on pros and cons. World J Microbiol Biotechnol 2016; 32(5): 87.
7. Natural Medicines Comprehensive Database. Red yeast. http://www.naturaldatabase.com/ (Sist oppdatert: 16.02.2015).
8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lovastatin Ratiopharm. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 14.01.2016).
9. Bogsrud MP, Ose L et al. HypoCol (red yeast rice) lowers plasma cholesterol - a randomized placebo controlled study. Scand Cardiovasc J 2010; 44(4): 197-200.
10. www.hypocol.com (Lest: 28. april 2016)