Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


TNF-alfa-hemmere og hjertesvikt



Fråga: Henvendelse fra lege: Pasient med revmatoid artritt (RA) har utviklet forverring av hjertesvikt med EF 30 %. Bruker Enbrel (etanercept). I SPC står ikke noe spesifikt om bruk av etanercept og hjertesvikt annet enn at man skal utvise forsiktighet. For Remicade (infliksimab) står NYHA klasse III-IV som kontraindikasjon. Vet man noe mer om hjertesvikt ved bruk av TNF-alfa-hemmere i dag?

Svar: Resultater fra kliniske utprøvninger og rapporter etter markedsføring indikerer en mulig økt risiko for hjertesvikt/forverring av hjertesvikt ved bruk av TNF-alfa-hemmere (1). Av den grunn er alle TNF-alfa-hemmere som er markedsført i Norge, med unntak av etanercept, kontraindisert hos pasienter med hjertesvikt i NYHA-klasse III og IV, mens det ved mild hjertesvikt skal utvises forsiktighet. Preparatomtalene angir videre at behandlingen skal avbrytes hos pasienter som utvikler nye eller forverrede symptomer på hjertesvikt. Preparatomtalen til Enbrel angir kun at det bør utvises forsiktighet når etanercept brukes hos pasienter som også har hjertesvikt, men dette er altså ikke kontraindisert (2). Det foreligger imidlertid ikke dokumentasjon som tilsier at en eventuell risiko for hjertesvikt er lavere for etanercept enn for de øvrige TNF-alfa-hemmerne, til tross for ulike formuleringer i preparatomtalene.

Nasjonale faglige retningslinjer fra 2010 angir at TNF-alfa-hemmere bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjent hjertesvikt, og at risiko må vurderes individuelt. Pasienter med kjent hjertesvikt skal kontrolleres spesielt nøye ved eventuell doseøkning (3).

I følge oppslagsverket UpToDate kan behandling med TNF-alfa-hemmere vurderes hos pasienter med mild hjertesvikt (NYHA klasse I eller II) og samtidig RA som er behandlingsresistent mot andre DMARDs eller biologiske legemidler. I slike tilfeller anbefales tett oppfølging, samt å unngå høye doser (eksempelvis høyere enn 50 mg etanercept per uke). Ved forverring av hjertesvikten bør TNF-alfa-hemmeren seponeres umiddelbart. Ved symptomatisk hjertesvikt bør andre behandlingsstrategier enn TNF-alfa-hemmere forsøkes. Dersom en pasient som bruker en TNF-alfa-hemmer utvikler hjertesvikt bør legemiddelindusert årsak mistenkes, og TNF-alfa-hemmeren seponeres (1).

Kliniske studier og rapporter etter markedsføring
TNF-alfa har muligens en patofysiologisk rolle ved hjertesvikt, da man har sett økt TNF-alfa-nivå hos hjertesviktpasienter (4). Kliniske studier med både etanercept og infliksimab har vært utført med bakgrunn i en hypotese om at TNF-alfa-hemmere kan forbedre hjertefunksjonen hos hjertesviktpasienter. To randomiserte placebokontrollerte studier med etanercept (med henholdsvis 925 og 1123 pasienter) ble imidlertid avsluttet tidlig på grunn av manglende effekt, samt observasjon av økt tendens til at pasientene som ble behandlet med TNF-alfa-hemmere fikk forverret hjertesvikt og økt dødelighet. I en tredje randomisert placebokontrollert studie med 150 pasienter med moderat til alvorlig hjertesvikt ble det observert høyere grad av forverret hjertesvikt og død hos pasienter som ble behandlet med infliksimab (1, 5).

Etter markedsføring har det også vært rapportert om forverring av hjertesvikt med og uten identifiserbare utløsende faktorer, samt sjeldne rapporter med nyoppstått hjertesvikt, i noen tilfeller hos pasienter uten kjent kardiovaskulær sykdom. Noen av disse pasientene var yngre enn 50 år (6). En artikkel beskriver 47 tilfeller med hjertesvikt som spontanrapportert bivirkning av etanercept eller infliksimab. Av de 47 pasientene utviklet 38 pasienter nyoppstått hjertesvikt, mens ni pasienter opplevde forverring av hjertesvikt etter behandling med TNF-alfa-hemmeren. Halvparten av de 38 pasientene som utviklet nyoppstått hjertesvikt hadde ingen identifiserbare risikofaktorer, og ti var yngre enn 50 år (7).

RA og hjertesvikt
Det er økt insidens av hjertesvikt hos pasienter med RA sammenliknet med den generelle befolkningen. Årsakene til dette kan være mange, blant annet inflammasjonsmediatorer, sekundær amyloidose, iskemisk hjertesykdom og bruk av antirevmatiske legemidler (TNF-alfa-hemmere, NSAIDs, glukokortikoider og ikke-biologiske DMARDs) (8). Noen studier indikerer imidlertid at pasienter med RA som får TNF-alfa-hemmere har en samlet lavere insidens av kardiovaskulære hendelser enn pasienter som bruker ikke-biologiske DMARDs. Registerdata basert på pasienter med revmatisk sykdom antyder at hjertesvikt er mindre vanlig hos RA-pasienter som ble behandlet med TNF-alfa-hemmere enn hos pasienter som ikke fikk slik behandling (3,1 versus 3,8 %). En studie med over 20 000 pasienter sammenliknet nye brukere av TNF-alfa-hemmere med nye brukere av ikke-biologiske DMARDs, uten å finne en overordnet signifikant forskjell i forekomst av ny eller forverret hjertesvikt (1).

KONKLUSJON
Dokumentasjon på sammenhengen mellom bruk av TNF-alfa-hemmere og hjertesvikt er motstridende, og det er per i dag ikke mulig å si med sikkerhet at det er økt risiko for ny eller forverret hjertesvikt ved bruk av TNF-alfa-hemmere. Dokumentasjonen gir heller ikke grunnlag for å anta at en eventuell risiko er høyere for enkelte TNF-alfa-hemmere enn for andre. På bakgrunn av mistanken som foreligger er det anbefalt at TNF-alfa-hemmere seponeres hos pasienter som utvikler ny eller forverret hjertesvikt under behandlingen.

Referenser:
  1. Kirkham B. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: An overview of adverse effects. Version 16.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 26. april 2016).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) A) Etanercept B) Remicade C) Humira D) Simponi E) Cimzia. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 9. juni 2016).
  3. Helsedirektoratet. Nasjonale faglige retningslinjer for bruk av TNF-a hemmere og andre biologiske betennelsesdempende legemidler innen revmatologi, gastroenterologi og dermatologi. https://helsedirektoratet.no/ (Sist revidert: Februar 2010).
  4. RELIS database 2009; spm.nr. 3416, RELIS Øst. (www.relis.no)
  5. Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs used in cancer and immunology 2010: 470.
  6. McEvoy GK, editor. Etanercept. The AHFS Drug Information (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Lest: 9. juni 2016).
  7. Kwon HJ, Coté TR et al. Case reports of heart failure after therapy with a tumor necrosis factor antagonist. Ann Intern Med 2003; 138(10): 807-11.
  8. Connolly HM, Liao KP. Heart failure and left ventricular dysfunction in rheumatoid arthritis. Version 13.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 16. juni 2016).