Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Tamoksifen og gloserelin – samtidig bruk av escitalopram?



Fråga: Min pasient har mamma-ca og skal snart starte opp med Tamoxifen (tamoksifen), muligens supplert med Zoladex (goserelin). Hun bruker fra før Cipralex (escitalopram) 10mg x 1. SSRI kan gjennom hemning av CYP2D6 motvirke aktiveringen av tamoksifen og føre til nedsatt effekt. For escitaloprams del skal denne hemningen være svak. Må vi likevel være forberedt på at behandling med escitalopram framover kan svekke effekten av tamoksifen, og at det vil være tryggest å seponere escitalopram? Vedlikeholdsbehandling med escitalopram eller annet SSRI vurderes av u.t. ikke som tvingende nødvendig utifra klinisk tilstand.

Svar: CYP2D6 og interaksjoner
Escitalopram og tamoksifen
RELIS har tidligere utredet bruk av escitalopram/citalopram og andre antidepressiva ved samtidig behandling med tamoksifen (1). Tamoksifen omdannes til aktive metabolitter via CYP2D6, og (es)citalopram er en svak hemmer av dette enzymet og angis av enkelte kilder å være et andrelinjevalg ved behov for antidepressiva. Antidepressiva som er mer potente hemmere av CYP2D6, som paroksetin, fluoksetin og bupropion, kan i teorien redusere effekten av tamoksifen og bør derfor trolig unngås (1-3). Utredningen konkluderer med at betydningen av redusert CYP2D6-aktivitet for utfallet av tamoksifenbehandling ikke er fullstendig klarlagt (1). I tillegg kan det nevnes at sertralin og duloksetin er moderate CYP2D6 hemmere (3).

Ved oppdaterte litteratursøk finner vi flere nylig publiserte kohortestudier som har undersøkt samtidig bruk av antidepressiva og brystkreft og/eller tamoksifenbruk (4-5). Selv om disse tilsynelatende har mange inkluderte pasienter, så er det relativt få som har brukt både tamoksifen og et SSRI, og enda færre som spesifikt har brukt tamoksifen og escitalopram. De nye studiene gir derfor ikke grunnlag for å konkludere nærmere om samtidig bruk av tamoksifen og escitalopram er ugunstig på grunn av farmakokinetisk interaksjon på CYP2D6. Vi har derfor valgt å ikke gå nærmere inn på studiene her.

I en nylig publisert farmakokinetikkstudie ble det undersøkt hvordan plasmakonsentrasjonen til tamoksifen påvirkes ved bytte fra potente CYP2D6-hemmede til svakt CYP2D6-hemmede antidepressiva. Ti pasienter med brystkreft behandlet med tamoksifen i kombinasjon med paroksetin eller fluoksetin i minst 4 uker ble inkludert, og under nøye overvåkning av psykiater ble det byttet til escitalopram eller venlafaxin (begge svake CYP2D6-hemmere). Analysene viste at endoksifeneksponeringen (aktiv metabolitt til tamoksifen) var tre ganger høyere under samtidig behandling med escitalopram enn med samtidig behandling med paroksetin eller fluoksetin. Forfatterne konkluderer med at bytte til den svake CYP2D6- hemmeren escitalopram var trygt og gjennomførbart og resulterte i klinisk relevant økning i endoksifenkonsentrasjonen. De anbefaler ut fra dette at pasienter som bruker tamoksifen bytter fra paroksetin/fluoksetin til escitalopram (6).

Goserelin
Det er ikke kjent at goserelin kan påvirke levermetabolismen av andre legemidler, eller at goserelin selv er følsom for interaksjoner på CYP-nivå (7).

Tamoksifenresistens
Tamoksifenresistens er komplisert og kan skyldes mange faktorer, deriblant interaksjoner med legemidler som er potente CYP2D6-hemmere eller at pasienten har genetisk betinget redusert CYP2D6-kapasitet. Hos pasienter som mangler CYP2D6-enzymet er endoksifenkonsentrasjonene ca. 75 % lavere enn hos pasienter med normal CYP2D6-aktivitet. CYP2D6-genotyping kan gjøres for å sikre optimal behandlingseffekt. (3,8). Det er ikke undersøkt hvordan en interaksjon mellom escitalopram og tamoksifen vil kunne slå ut hos pasienter med allerede redusert kapasitet på CYP2D6, men teoretisk kan man tenke seg at en slik interaksjon vil være ekstra ugunstig for disse pasientene.

Risiko for forlenget QT-intervall
Vi gjør også oppmerksom på at både tamoksifen, escitalopram og goserelin kan gi forlenget QT-intervall. Tamoksifen er vurdert som et legemiddel med ubestemt risiko eller risikomodifiserende i forhold til forlenget QT-tid. Goserelin er derimot klassifisert som et legemiddel med moderat risiko for QT-tid forlengelse og escitalopram som et legemiddel med høyrisiko for forlenget QT-tid. Kombinasjonen escitalopram og goserelin anbefales derfor ikke (9). Legemiddelverket har tidligere gått ut med advarsler mot å kombinere escitalopram (og citalopram) med andre legemidler som kan forlenge QT-intervallet (10). I den amerikanske preparatomtalen til goserelin frarådes kombinasjonen med legemidler med høy risiko for QT-forlengelse (7).

KONKLUSJON
Ut fra et farmakokinetisk perspektiv erescitalopram et bedre valg blant SSRIene enn for eksempel paroksetin og fluoksetin. Likevel er det ikke endelig avklart om kombinasjonen kan gi redusert effekt av tamoksifen, spesielt hos pasienter med genetisk betinget redusert CYP2D6-kapasitet.

Vi gjør forøvrig oppmerksom på at både tamoksifen, escitalopram og goserelin kan gi forlenget QT-intervall, og at kombinasjonen frarådes av enkelte kilder. Legemiddelverket har gått ut med advarsler om at escitalopram ikke skal brukes sammen med enkelte legemidler som kan forlenge QT-intervallet.

Ifølge spørsmålsstiller anses det ikke å være et tvingende behov for escitalopram, noe som kan vippe nytte/risiko-vurdering mot å unngå bruk av escitalopram under tamoksifenbehandlingen hos denne pasienten.

Referenser:
  1. RELIS database 2012; spm.nr. 2775, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  2. Escitalopram: Drug information. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 24.06.2016).
  3. Ellis M Fuqua SAW et al. Mechanisms of action of selective estrogen receptor modulators. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Mai 2016)
  4. Haque R, Shi J et al. Tamoxifen and Antidepressant Drug Interaction in a Cohort of 16,887 Breast Cancer Survivors. J Natl Cancer Inst 2015; 108(3). Print 2016 Mar.
  5. Chubak J, Bowles EJ et al. Breast cancer recurrence in relation to antidepressant use. Cancer Causes Control 2016; 27(1): 125-36. Epub 2015 Oct 30.
  6. Binkhorst L, Bannink M et al. Augmentation of Endoxifen Exposure in Tamoxifen-Treated Women Following SSRI Switch. Clin Pharmacokinet 2016; 55(2): 249-55.
  7. Goserelin: Drug information. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 16.06.2016).
  8. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L3.11.2 Tamoksifen. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 10.12.2015).
  9. Lexi-Interact™. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 15.06.2016).
  10. Statens legemiddelverk. Høye doser escitalopram kan gi hjertebivirkninger. (Publisert: 20. feb. 2012) http://www.legemiddelverket.no/Nyheter/Bivirkninger/Sider/H%C3%B8ye-doser-escitalopram-kan-gi-hjertebivirkninger.aspx