Butylskopolamin ved galle- og nyrestein
Fråga: Vi har hatt en diskusjon på legekontoret om bruk av butylskopolamin i akuttbehandling av nyre - og gallesteinsanfall. Hva vet man om effekten av butylskopolamin ved disse tilstandene sammenliknet med f.eks Voltaren®, Morfin® eller Ketorax®?
Svar: Butylskopolamin har vært brukt ved behandling av renal- eller gallekolikk på grunn av den spasmolytiske effekten, men hvilken betydning dette har for smerteopplevelse eller det videre forløpet er uklart (1). Behandling med butylskopolamin gir betydelig risiko for bivirkninger (2), og gamle er spesielt utsatt for sentralnervøse bivirkninger (3). I et standard oppslagsverk er det anført at atropin (antikolinergikum) har vært brukt til behandling av nyre- og gallestein, men at dette sannsynligvis har liten betydning for smertelindring (4).
Alle opioidanalgetika øker tonus i sfinktere og kan indusere spasmer i glatt muskulatur. Petidin gir minst bivirkninger av denne typen (5), og bør trolig være første valg ved disse indikasjonene.
Renal kolikk
Renal kolikk opptrer hos omlag 2% av befolkningen i den vestlige verden, og halvparten av disse opplever gjentatte episoder. Insidensen av renal kolikk øker, og prevalensen er omlag dobbelt så høy hos menn som hos kvinner (1).
Obstruksjon av uretra forårsaket av en fastsittende stein, gir lokal inflammasjon med økt syntese av prostaglandin E2 (PGE2). PGE2 gir lokal ødemutvikling, muskulær konstriksjon av uretra og senker smerteterskelen i det inflammerte vevet. Det uretrale ødemet og den muskulære konstriksjonen reduserer muligheten for spontan steinavgang, og gir økt hydrostatisk trykk proksimalt for obstruksjonen. Behandlingsmålet ved renal kolikk er god smertelindring. Redusert inflammasjon gir smertelindring i tillegg til redusert uretralt ødem og mindre spasmer, slik at sannsynligheten for spontan steinavgang øker (6-8).
En meta-analyse over smertebehandling ved akutt renal kolikk, har sammenlignet effekten av NSAID med placebo eller andre analgetika (7). Disse analgetika var i hovedsak opioider. Smertereduksjonen 20-30 minutter etter inntak var signifikant bedre ved bruk av NSAID i forhold til placebo, med en relativ risiko (RR) på 2,34 (95% CI: 1,79-3,07). NSAID i forhold til andre analgetika viste en statistisk signifikant, men klinisk ikke relevant forskjell med en RR på 1,07 (95%CI: 1,02-1,12) for partiell smertereduksjon. For komplett smertereduksjon fant man en RR på 1,19 (95% CI: 1,03-1,37). Dette indikerer en liten, men neppe klinisk relevant skilnad mellom NSAID og andre analgetika. Dersom man ekskluderer de to studiene med dårligst metodologisk kvalitet, var det en statistisk signifikant og klinisk relevant skilnad for total smertereduksjon ved bruk av NSAID i forhold til analgetika med RR på 1,52 (95% CI: 1,23-1,89). I disse to studiene ble dessuten diklofenak brukt i lavere dose (50 mg) enn normalt.
En enkelt blind studie sammenlignet analgetisk effekt av diklofenak 75 mg i.m. (n=41) med indometacin 50 mg i.v.(n=42) ved behandling av renal kolikk (6). Pasientene som fikk diklofenak opplevde signifikant smertereduksjon etter 5 minutter, mens pasientene som fikk indometacin opplevde signifikant smertereduksjon etter 10 minutter (p<0,01). Forfatterne registrerte flere bivirkninger i indometacin gruppa, og konkluderte med at diklofenak bør foretrekkes til analgetisk behandling av renal kolikk.
En randomisert enkelt blind studie sammenlignet den analgetisk effekt av diklofenak 75 mg i.m. (n=107) med petidin 75 mg i.m. (n=25) hos pasienter med renal kolikk (9). Pasientene som fikk diklofenak opplevde en hurtigere innsettende analgetisk effekt, og etter 30 minutter var smertereduksjonen signifikant bedre enn i petidingruppa. I tillegg ble flere pasienter i diklofenakgruppa helt smertefrie, og den analgetiske effekten varte signifikant lengre enn ved behandling med petidin. Diklofenak ga mindre bivirkninger enn petidin.
En dobbelt blind, randomisert, placebo- kontrollert studie undersøkte den profylaktiske effekten av diklofenak på hyppigheten av recidivkolikker og hyppigheten av spontan steinavgang (10). Av pasienter som hadde vært innlagt i sykehus på grunn av nyrekolikk, fikk en gruppe (n=41) diklofenak 50 mg per oralt 3 ganger daglig i 7 dager ved utskrivelse. En annen gruppe (n=39) fikk placebo i samme tidsrom. Antall nye episoder med nyrekolikk var 64 i løpet av 287 behandlingsdager i behandlingsgruppa, og 119 i løpet av 273 i placebogruppa (p<0,001). Den samme forskjellen fant man for variabelen smerteintensitet. Skilnaden mellom gruppene var størst de fire første dagene. Bivirkningshyppigheten var den samme i begge gruppene. Median tid før steinavgang var henholdsvis 28 og 29 dager i diklofenak- og placebogruppa, og var uavhengig av steinstørrelse. I diklofenakgruppa måtte 10% av pasientene reinnlegges versus 67% i placebogruppa. Forfatterne konkluderte med at profylaktisk behandling med diklofenak reduserte risikoen for recidivkolikker innenfor observasjonstidsrommet. Det var ingen skilnad i spontan steinavgang.
En dobbelt blind, randomisert studie (n=57) sammenlignet analgetisk effekt av diklofenak 75 mg i.m. og ketorolac 30 mg i.m. hos pasienter med renal kolikk. Ved behov ble det gitt 75 mg petidin i tillegg. Forfatterne fant ingen skilnad mellom preparatene med hensyn til smertestillende effekt, antall pasienter som hadde behov for tilleggsmedisin eller bivirkninger (11).
En dobbelt blind randomisert studie (n=47) sammenlignet tenoxicam (et NSAID) med butylskolpolamin i kombinasjon med dipyron (ikke markedsført i Norge). Forfatterne fant at 80% av dem som fikk tenoxicam og 73% av dem som fikk kombinasjonen butylskopolamin/dipyron hadde signifikant smertelindring etter en time. Av dem som hadde effekt av butylskopolamin/dipyron fikk 62% tilbakefall i løpet av ett døgn og måtte behandles med petidin. Ingen av pasientene som fikk tenoxicam hadde behov for tilleggsbehandling (12).
Kliniske retningslinjer fra 1999 anbefaler diklofenak som førstevalg ved renal kolikk (1). Dersom NSAID er kontraindisert, er det foreslått å bruke petidin eller kodein.
Ved terapiresistente smerter bør behandling med diklofenak suppleres med et opioidanalgetikum, for eksempel petidin (13).
Gallekolikk
Det er vist at antikolinergika som butylskopolamin og atropin reduserer det intraluminale trykket i gallegangen og frekvensen av kontraksjoner i sfinkter Oddi (14,15). Hvilken betydning dette har for smerteopplevelsen er uklart.
En dobbelt blind, randomisert studie med cross-over design inkluderte 55 personer med gallevegs sykdom (16). Forfatterne sammenlignet analgetisk effekt av atropin og placebo, der smertene ble vurdert med en visuell analog skala (0-100 mm). Studien hadde 80% styrke for å oppdage en differanse i smertelindring på 7,5 mm mellom atropin og placebo ved gallevegssykdom, og en differanse på 12,5 mm ved gallevegskolikk. Forfatterne fant ingen skilnad mellom atropin og placebo. En annen studie undersøkte effekten av nitroglycerin og butylskopolamin på et kunstig økt trykk i gallegangen. Forfatteren fant at nitroglycerin reduserte trykket mest, og at det kun var nitroglycerin som hadde effekt på pasientens smerteopplevelse (17).
En randomisert, dobbelt blind studie sammenlignet analgetisk effekt av flurbiprofen (et NSAID) (n=30), butylskopolamin (n=25) og pentazocin (n=29) (18). Pasientene ble fulgt i seks timer etter administrasjon av legemiddelet. Forfatterne fant at flurbiprofen hadde best smertestillende effekt, og at skilnaden mellom preparatene var målbar etter 30 minutter. En annen studie sammenlignet analgetisk effekt av dipyron (n=25), tramadol (n=25) og butylskopolamin (n=24) ved gallekolikk (19). Endepunktene var tid til effekt og skilnad i smerteintensitet over en observasjonsperiode på to timer. Gruppa som fikk butylskopolamin opplevde tregere effekt av behandlingen, og hadde dessuten størst spredning i tidsforløpet før effekt. I gruppa som fikk butylskopolamin var det åtte pasienter som hadde behov for tilleggsmedisin, mens tilsvarende for dipyron og tramadol var henholdsvis tre og en.
En randomisert, dobbelt blind studie (n=32) sammenlignet analgetisk effekt av tenoxicam (et NSAID) og butylskopolamin ved gallekolikk (20). Pasientene scoret smerteintensitet på en fem punkts skala. I tenoxicam gruppa hadde 10 av 16 pasienter signifikant smertelindring etter 30 minutter, og ytterligere fire pasienter etter en time. Ingen av disse pasientene utviklet cholecystitt. I butylskopolamin gruppa hadde 7 av 16 pasienter effekt etter 30 minutter, og ytterligere tre etter en time. Fire av disse fikk tilbakefall i løpet av ett døgn og trengte behandling med petidin. To av disse utviklet cholecystitt. De seks pasientene som ikke responderte på den initiale behandlingen med butylskopolamin, fikk tilleggsbehandling med petidin. Av disse var det tre som utviklet cholecystitt. Forfatterne konkluderte med at tenoxicam har rask innsettende effekt, og reduserer risikoen for progresjon til akutt cholecystitt.
Problemstillingen har vært forelagt en lege ved gastrokirurgisk avdeling ved Universitetssykehuset i Nord-Norge (21). Ved avdelingen er valg av behandling avhengig av smerteintensitet. Noen pasienter kan ha tilfredsstillende effekt av kodein i kombinasjon med paracetamol (Parlgin Major®), mens andre trenger NSAID eventuelt i kombinasjon med petidin. Butylskopolamin blir brukt av og til, men det er et dårlig vitenskapelig grunnlag for bruk ved denne indikasjonen.
Konklusjon
Ved renalkolikk har NSAIDs en rask innsettende og forutsigbar analgetisk effekt. NSAID bør derfor være første valget i behandling av nyrekolikksmerter, og diklofenak 75 mg intramuskulært ser ut til å være et godt alternativ. Ved terapiresistente smerter bør NSAID eventuelt suppleres med opioider. Petidin er det hyppigst foreslåtte alternativet.
Det er sparsomt med litteratur som sammenligner analgetisk effekt for ulike behandlingsalternativer ved gallekolikk. Det er holdepunkter for at NSAID har raskere innsettende og mer forutsigbar effekt enn butylskopolamin, og at NSAID kan redusere risiko for progresjon til cholecystitt. Det er også holdepunkter for at NSAID er beheftet med mindre risiko for bivirkninger enn butylskopolamin. Vi har ikke funnet sammenlignende studier mellom NSAID og opioider. Dersom man velger å bruke et opioidanalgetikum bør petidin være førstevalg, da dette preparatet gir mindre spasmer i glatt muskulatur enn for eksempel morfin.
Referenser:- www.prodigy.nhs.uk. (190402).
- Drugdex® System. Drug evaluation. Butylscopolamine. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 112 expires 6/02.
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2001; 1001.
- Hardman JG et al, editors. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 2001; 10th ed.: 171.
- Felleskatalog 2001: 1241.
- Lærum E et al. Intramuscular Diclofenac versus Intravenous Indomethacin in the Treatment of Acute Renal Colic. Eur Urol 1996; 30: 358-62.
- Labrecque M et al. Efficacy of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in the Treatment of Acute Renal Colic. Arch Intern Med 1994; 154: 1381-7.
- Zwergel U et al. Aktuelle konservative Behandlung einer Nierenkolik. Stellenwert der Prostaglandinsynthesehemmer. Der Schmerz 1998; 12: 112-7.
- Marthak KV et al. A multicenter comparative-study of Diclofenac sodium and a Dipyrone spasmolytic combination, and a single center comparative study of Diclofenac Sodium and Pethidine in renal colic patients in India. Curr Med Res Op 1991; 12: 366-73. Abstract
- Lærum E et al. Oral Diclofenac in the Prophylactic Treatment of Recurrent Renal Colic. A Double-Blind Comparison with Placebo. Eur Urol 1995; 28: 108-11.
- Cohen E et al. Comparison of ketorolac and diclofenac in the treatment of renal colic. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 455-8.
- al-Waili NS et al. Intravenous tenoxicam to treat acute renal colic: comparison with buscopan compositum. J Pak Med Assoc 1998; 48: 370-2. Abstract
- Arnau JM et al. Comparative study of the efficacy of dipyrone, diclofenac sodium and pethidine in acute renal colic. Eur J Clin Pharmacol 1991; 40/6: 543-6.
- Huang JQ et al. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 1991; 30: 699-702, 731. Abstract
- Tanaka J. A clinical study of motor activity and neural control of human sphincter of Oddi in post-operative state of cholecystocholedocholithiasis. J Smooth Muscle Res 1994; 30: 177-88. Abstract
- Rotrock SG et al. Atropine for the treatment of bilary tract pain: a double blind, placebo.controlled trial. Ann Emerg Med 1993: 22: 1324-7.
- Brandstatter G. Phamacological pressure reduction in the human common bile duct. Z Gastroenterol 1983; 21: 168-74. Abstract
- Camp Herrero J et al. The efficacy of injectable flurbiprofen in the symptomatic treatment og bilary tract colic. Med Clin (Barc) 1992; 98: 212-4. Abstract
- Schmieder G et al. Observer-blind study with metamizole versus tramadol and butylscopolamine in a acute biliary colic pain. Arzeneimittelforschung 1993; 43: 1216-21. Abstract
- al-Waili NS et al. The analgesic effect of intravenous tenoxicam in smptomatic treatment of biliary colic: a comparison with hyoscine N-butylbromide. Eur J Med Res 1998; 3: 475-9.
- Vonen B. Overlege, gastrokirurgisk avd., UNN. Perss. medd. 07.05.02.