Frågedatum: 2016-10-27

RELIS database 2016; id.nr. 4567, RELIS Nord-Norge

Pivmecillinamindusert karnitinmangel og graviditet

Fråga: Henvendelse fra lege: en kvinne med tilbakevendende UVI har vært nesten utelukkende behandlet med Selexid (pivmecillinam), da hun har opplevd behandlingssvikt på andre antibiotika. Hun ble testet for karnitinmangel, og hadde da karnitin totalt på 9 og fritt karnitin på 7, altså en mangel. Hun har ikke brukt Selexid de siste måneder. Hun har nå blitt gravid (er i 1.trimester), og bør vel starte med karnitintilskudd? Er lavt karnitin farlig for fosteret? Og hva slags doser bør hun ha av karnitintilskudd?

Svar: Karnitin Karnitin er en viktig faktor for transporten av lange fettsyrer inn i mitokondriene, og dermed for fettsyreoksidasjonen. Karnitin fungerer også som en viktig buffer for å regulere intramitokondrielt nivå av Coenzym A, som er nødvendig for mange biokjemiske reaksjoner (1-6). En voksen person vil ha totalt omlag 100-130 mmol karnitin i kroppen, hvorav mesteparten er lagret i skjelettmuskulatur (2, 3, 7). Karnitin blir tilført via kosten gjennom animalske produkter som kjøtt, fisk og melkeprodukter (2, 6). Kroppen har også en viss egensyntese, og hos ikke-vegetarianere vil 70-80 % av det totale karnitininnholdet i kroppen komme fra dietten, og resten fra endogen syntese (6). Stabilt nivå av karnitin opprettholdes gjennom en kombinasjon av inntak, endogen syntese, distribusjon til vevene, renal eliminasjon og en effektiv, men mettbar tubulær reabsorpsjon. Normalt tapes mindre enn 0,5 % i urinen hvert døgn. Forstyrrelser i karnitinbalansen kan redusere cellulær energiproduksjon, og karnitinmangel vil kunne affisere lever, hjerte- og skjelettmuskler (2, 3, 5).

Pivmecillinamindusert karnitinmangel Karnitinmangel kan skyldes flere forhold, blant annet medfødt defekt i karnitintransportør eller fettsyreoksidasjonsdefekter. Karnitinmangel kan imidlertid også være legemiddelindusert, og har særlig vært knyttet opp mot pivalinsyreholdige antibiotika som pivmecillinam. Andre pivalinsyreholdige antibiotika er pivampicillin (Pondocillin) som ikke lenger er registrert i Norge, samt flere tredjegenerasjons cefalosporiner som heller ikke er markedsførte i Norge (5, 8).

Pivmecillinam er et prodrug hvor pivalinsyredelen er koblet til for å sikre god oral biotilgjengelighet. Etter absorpsjon hydrolyseres pivmecillinam til aktiv mecillinam og pivalinsyre, og pivalinsyren skilles ut i urin som konjugat med karnitin. Dette fører til et tap av karnitin på omlag 1 % av kroppslagrene per døgn (1, 2-5). Fordi den totale mengden karnitin i kroppen er begrenset og bare sakte erstattes gjennom normal diett og endogen syntese, vil inntak av store kumulative doser av pivalinsyreholdig antibiotikum kunne føre til redusert vevskonsentrasjon av karnitin. Grad av karnitintap er avhengig av pivalinsyredose; for hvert mol pivalinsyre tapes potensielt ett mol karnitin (5). Det er for øvrig vist at pivalinsyre kan lagres i kroppen i opptil 1 måned etter seponering (1, 9).

Pivmecillinam er forholdsvis lite brukt utenfor Skandinavia. Hovedtyngden av den publiserte litteraturen kommer fra Norge og Sverige, og det foreligger artikler fra 80- og 90-tallet som beskriver karnitinmangel sekundært til langvarig bruk av pivmecillinam og/eller pivampicillin både hos voksne og barn (3, 4, 10). Tilgjengelig litteratur viser at selv korttidsbehandling med pivmecillinam vil føre til betydelig nedgang i serumkonsentrasjon av karnitin, mens det tar lengre tid før man vil få en betydelig nedgang av karnitinlagrene i muskelvev (3-5, 11). Det er estimert at 7-10 dagers behandling med høyeste anbefalte dose pivmecillinam vil redusere den totale mengden av karnitin i kroppen med ca. 10 %. Dette anses ikke å være klinisk relevant (5, 9, 11). Langvarig behandling (to måneder eller lengre) kan imidlertid hos ellers friske pasienter gi en reduksjon av karnitinlagrene til omlag 40 % av det normale, noe som er nær nivåene hvor mangelsymptomer kan opptre, og dette bør derfor unngås (11).

Karnitinlagrene vil gradvis bygges opp etter seponering av pivalinsyreholdige antibiotika. Etter langvarig bruk kan det imidlertid, ved vanlig kosthold uten karnitinsubstitusjon, ta opptil 6-12 måneder før karnitinlageret er på normalt nivå igjen (5, 10).

Symptomer Karnitinmangel gir uspesifikke symptomer som muskelsvakhet og -smerter, tretthet/slapphet og/eller kardiomyopati (1-7). Hos barn er tilfeller med hypoglykemi og encefalopati med tap av bevissthet og kramper rapportert etter langtidsbruk av andre pivalinsyreholdige antibiotika (8, 9). Anoreksi/tap av appetitt er i enkelte tilfeller også nevnt som ett av flere symptomer ved karnitinmangel etter langvarig bruk av pivalinsyreholdige antibiotika (10).

Analyse Selv om serumkonsentrasjonen av karnitin ikke direkte gjenspeiler konsentrasjonen i kritiske vev, vil lav karnitinkonsentrasjon i serum være et utrykk for karnitinmangel. Normal serumkonsentrasjon av fritt karnitin er omlag 20-50 µmol/L, noe høyere hos menn enn hos kvinner. I følge en kilde vil symptomer på karnitinmangel kunne oppstå når totalkonsentrasjonen av fritt karnitin i serum synker til 10-12 µmol/L eller lavere (7).

Graviditet Som angitt av spørsmålsstiller synker vanligvis karnitinnivået i løpet av graviditeten, og ifølge noen kilder vil karnitinnivået være om lag halvert ved fødselen. Bakgrunnen for denne reduksjonen er fortsatt uavklart (12, 13).

Karnitin passerer placenta, og det er korrelasjon mellom mors karnitinnivå og fosterets karnitinnivå (14). Vi har ikke funnet dokumentasjon på eventuelle direkte fosterskadelige effekter som følge av karnitinmangel under graviditet, men fordi karnitin er viktig i cellulær energiproduksjon er det grunn til å anta at betydelig mangel i løpet av graviditeten kan være ugunstig (12). En kilde angir at det har vært mistanke om at pivmecillinamindusert karnitinmangel kan øke risikoen for svangerskapskomplikasjoner, som spontanabort. Dette er imidlertid ikke påvist (15).

Noen kasuistikker viser at maternal karnitinmangel under graviditeten kan føre til karnitinmangel hos det nyfødte barnet (14, 16). Under den intrauterine fasen er tilførsel av aminosyrer, glukose, mineraler og fettsyrer fra moren essensielt for fosterets utvikling. Forekomsten av fettsyreoksidasjon hos fosteret er forholdsvis lav. Rett etter fødselen blir imidlertid fettsyreoksidasjon viktig ettersom energibehovet øker kraftig samtidig som tilførselen av glukose fra mor opphører og fosterets glykogenlagre fort blir brukt opp. Karnitin er nødvendig både for frigjøring av fettsyrer fra fettvev og for utnyttelse av fettsyrene til energiproduksjon. Nyfødte med tilstrekkelig karnitinnivå kan derfor trolig hurtigere gå over til fettsyreoksidasjon enn nyfødte med lave karnitinnivå (12). En kilde angir også at karnitin trolig er involvert i produksjonen av lungesurfaktanter (17).

Nyfødte (og spesielt premature) har lav egensyntese av karnitin, og etter fødselen vil morsmelken være en viktig kilde til karnitin (17). Hvis mor har lavt nivå av karnitin vil trolig også karnitinnivået i morsmelken være lav (16). Noen forfattere viser til at redusert karnitinopptak hos nyfødte/spedbarn kan føre til hypotoni, mistilpasshet («failure to thrive»), hypoglykemi, encefalopati, gjentatte infeksjoner, og har av og til vært knyttet til plutselig spedbarnsdød (18, 19). Dette gjelder imidlertid generelt og ikke spesifikt for legemiddelindusert karnitinmangel

Vi har bare funnet én kasuistikk som beskriver karnitinmangel hos en gravid som følge av bruk av pivalinsyreholdig antibiotika. Kvinnen hadde brukt et pivalinsyreholdig cefalosporin i 84 dager for behandling og profylakse mot pyelonefritt fra 28. svangerskapsuke. Barnet ble født omtrent til termin med APGAR skår på 8 etter både 1 og 5 minutter. Fødselsvekten var normal ut fra gestasjonsalder, og han ble fullammet. Ved screening 5 dager etter fødselen ble det påvist lavt nivå av fritt karnitin hos barnet; 4,2 µmol/L, og etter 10 dager 6,3 µmol/L. Måling hos mor viste også lavt nivå av fritt karnitin på 5,5 µmol/L. Det ble konkludert med hypokarnitinemi hos barnet sekundært til karnitinmangel hos mor som følge av langvarig bruk av pivalinsyreholdig antibiotika. Barnet fikk tilskudd av L-karnitin, og ved kontroll ved 1-månedersalder var karnitinnivået normalisert, og karnitintilskudd ble avsluttet. Barnets vekst var frem til da normal, og det var ikke tegn til nevrologiske forstyrrelser. MR av hjernen ved 2-månedersalder var også normal (16).

Karnitinbehandling Karnitinprodukter forekommer både som L- og L/D-preparater, men det anbefales å benytte rene L-karnitinpreparater da D-karnitin kan konkurrere med L-karnitin og således forsterke mangelen (1). L-karnitinpreparater kan skaffes via apotek etter søknad om registreringsfritak, og for eksempel har legemiddelgrossisten Alliance Healthcare Norge AS lagerført Biocarn sirup (1 gram L-karnitin per 3,3 ml). Andre preparater kan også skaffes, men er ikke lagerført (20*).

Vi har ikke funnet noen klare anbefalinger om karnitintilskudd ved pivmecillinamindusert karnitinmangel, og spesielt for gravide er det svært lite dokumentasjon. I en placebokontrollert studie (N=26) var tilskudd av L-karnitin 0,5 gram per dag tilstrekkelig til å opprettholde normalt nivå av total karnitin gjennom svangerskapet hos friske gravide som i utgangspunktet hadde normale karnitinnivå. I placebogruppen sank totalt karnitin fra 21,5 µmol/L i svangerskapsuke 12 til 13,9 µmol/L ved fødselen, sammenlignet med 20,0 µmol/L ved fødselen hos kvinnene som fikk karnitintilskudd. Fritt karnitin sank fra 18,4 til 10,7 µmol/L i placebogruppen, og selv om fritt karnitin var noe høyere ved fødselen hos kvinnene som fikk karnitintilskudd, var nivået av fritt karnitin noe redusert også i denne gruppen; 14,9 µmol/L (12). Det er dermed grunn til å anta at denne kvinnen som i utgangpunktet har lavt karnitinnivå vil ha behov for høyere karnitintilskudd enn 0,5 gram per dag.

Det er vanskelig å resonere seg frem til en doseanbefaling med bakgrunn i for eksempel doseringsanbefalinger ved ulike former for medfødt karnitinmangel. I en kasuistikk som beskriver en gravid kvinne med karnitinmangel som følge av medfødt defekt (trolig i en karnitintransportør, men uten sikker diagnose), var fri karnitinkonsentrasjon 14 µmol/L i svangerskapsuke 7. Hun fikk karnitintilskudd 3 gram per dag økende til 4,5 gram per dag i uke 15 og til 8 gram per dag fra uke 19. Mors karnitinnivå var 18 µmol/L mot slutten av svangerskapet. I uke 39 fikk mor preeklampsi og barnet ble forløst med keisersnitt. Under fødselen fikk mor intravenøst karnitintilskudd. Barnet var friskt, med konsentrasjon av fritt karnitin på 13 µmol/L og totalt karnitin på 31 µmol/L (18). Det er imidlertid nærliggende å anta at det er behov for andre doser etter en karnitinmangel sekundært til bruk av pivalinsyreholdige legemidler, spesielt ved opphør av eksponeringen, enn ved kronisk karnitinmangel som skyldes en medfødt gendefekt. Forfatterne av en kasuistikk om karnitinmangel under graviditet (ikke legemiddelindusert) angir at det ikke foreligger dokumentasjon i forhold til ideell dose av karnitintilskudd hos gravide, og at doseringen av karnitin hos gravide bør styres etter serumkonsentrasjonen (14).

Profylaktisk karnitintilskudd for å motvirke pivmecillinamindusert karnitinmangel Ved profylaktisk bruk av karnitintilskudd for å motvirke pivmecillinamindusert karnitinmangel har studier vist at ekvimolare mengder karnitin ikke er tilstrekkelig til å eliminere all pivalinsyren, trolig på grunn av nedbrytning av karnitin i mage-/tarmtraktus. Enkelte kilder viser til at fire til seks ganger molart overskudd av karnitin har fungert bra for å opprettholde karnitinnivået ved bruk av pivalinsyreholdige antibiotika (10, 21, 22). Dersom det er behov for tilskudd kan man derfor forsøksvis prøve med en karnitindose på 1 gram/dag (tilsvarer et om lag fire ganger molart overskudd av karnitin ved en pivmecillinamdose på 600 mg/dag). Dette gjelder generelt og ikke spesifikt for gravide, eller ved allerede påvist betydelig karnitinmangel. Ved påvist pivmecillinamindusert karnitinmangel vil seponering av antibiotikumet først og fremst være å anbefale.

KONKLUSJON Vi har ikke funnet dokumentasjon på eventuelle direkte fosterskadelige effekter som følge av karnitinmangel under graviditet, men fordi karnitin er viktig i cellulær energiproduksjon er det grunn til å anta at betydelig mangel i løpet av graviditeten kan være ugunstig. Lav karnitinnivå hos mor kan også føre til lavt karnitinnivå hos det nyfødte barnet, som blant annet kan føre til neonatal hypoglykemi og andre komplikasjoner. Vi anser derfor at det vil være rasjonelt å gi karnitintilskudd i form av L-karnitin til denne kvinnen. Dosen bør styres ut fra serumkonsentrasjonen. Det er vanskelig å gi noen klare råd om hvilken dose man bør begynne med, men dosen bør trolig være minst 1 gram per dag. Det er mulig at hun kan ha behov for høyere dose, og valg av dose kan eventuelt diskuteres med lege med erfaring i behandling av karnitinmangel.

*opplysningene fra grossisten er fra 2015.

1. RELIS database 2008; spm.nr. 3007, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
2. Reuter SE, Evans AM. Carnitine and acylcarnitines: pharmacokinetic, pharmacological and clinical aspects. Clin Pharmacokinet 2012; 51(9): 553-72.
3. Abrahamsson K, Eriksson BO et al. Pivalic acid-induced carnitine deficiency and physical exercise in humans. Metabolism 1996; 45(12): 1501-7.
4. Abrahamsson K, Mellander M et al. Transient reduction of human left ventricular mass in carnitine depletion induced by antibiotics containing pivalic acid. Br Heart J 1995; 74(6): 656-9.
5. Brass EP. Pivalate-generating prodrugs and carnitine homeostasis in man. Pharmacol Rev 2002; 54(4): 589-98.
6. Stanley CA. Carnitine deficiency disorders in children. Ann N Y Acad Sci 2004; 1033: 42-51.
7. Nasjonal brukerhåndbok i medisinsk biokjemi. Karnitin, P. (Sist oppdatert: 25.09.2014)
8. Makino Y, Sugiura T et al. Carnitine-associated encephalopathy caused by long-term treatment with an antibiotic containing pivalic acid. Pediatrics 2007; 120(3): e739-41.
9. Nakajima Y, Ito T et al. Detection of pivaloylcarnitine in pediatric patients with hypocarnitinemia after long-term administration of pivalate-containing antibiotics. Tohoku J Exp Med 2010; 221(4): 309-13.
10. Diep QN, Bøhmer T et al. Slow replenishment of carnitine deficiency after cessation of long-term treatment with pivaloyl-containing antibiotics. Pharm World Sci 1993; 15(5): 225-9.
11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Selexid, b) Penomax. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: a) 23.06.2014 b) 04.07.2016).
12. Keller U, van der Wal C et al. Carnitine status of pregnant women: effect of carnitine supplementation and correlation between iron status and plasma carnitine concentration. Eur J Clin Nutr 2009; 63(9): 1098-105.
13. Ringseis R, Hanisch N et al. Low availability of carnitine precursors as a possible reason for the diminished plasma carnitine concentrations in pregnant women. BMC Pregnancy Childbirth 2010; 10: 17.
14. de Bruyn A, Jacquemyn Y et al. Carnitine Deficiency and Pregnancy. Case Rep Obstet Gynecol 2015;2015:101468 (Epub 28. mai 2015).
15. UK teratology information service, UKTIS. Pivmecillinam in pregnancy. www.uktis.org (Sist oppdatert: Juni 2012).
16. Nasu T, Suzuki M et al. Newborn hypocarnitinemia due to long-term transplacental pivalic acid passage. Pediatr Int 2014; 56(5): 772-4.
17. Kepka A, Chojnowska S et al. The role of carnitine in the perinatal period. Dev Period Med 2014; 18(4): 417-25.
18. Donnelly CT, Hameed AB et al. Carnitine deficiency in pregnancy. Obstet Gynecol 2007; 110: 480-2.
19. Winter SC, Lawrence SL et al. Plasma carnitine concentrations in pregnancy, cord blood, and neonates and children. Clin Chim Acta 1995; 243: 87-93.
20. Spesialbestillingen, Alliance Healthcare Norge AS, pers.medd. 13. mai 2015.
21. Holme E, Jodal U et al. Effects of pivalic acid-containing prodrugs on carnitine homeostasis and on response to fasting in children. Scand J Clin Lab Invest 1992; 52: 361-72.
22. Pap M, Kopcsányi G, et al. Cefetamet pivoxil treatment causes loss of carnitine reserves that can be prevented by exogenous carnitine administration. J Nutr Biochem 1999; 10(11): 670-3.