Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Informasjon om anti tumor nekrose faktor alfa (TNF-alfa)



Fråga: Anti tumor nekrose faktor alfa (TNF-alfa) til bruk ved revmatoid artritt har i det siste vært mye omtalt i medisink litteratur og i media for øvrig. Hva slags medikamenter dreier det seg om, og når kan man forvente at de blir registrert her i landet? Kan man evt. få de på registreringsfritak?

Svar: Tumor nekrose faktor-alfa (TNF-alfa) antas å være en viktig mediator i kroppens inflammatoriske reaksjoner. Monoklonale antistoff kan bindes til TNF-alfa reseptorer, og det er flere preparat under utvikling der målet bl.a. er behandling av Crohns sykdom og reumatoid artritt (RA).
De har vært to ulike tilnærmelser for å redusere TNF aktiviteten: behandling med anti-TNF-(alpha) antistoff (infliximab) og administrering av TNF reseptorer (etanercept). Begge tilnærmelser har vist seg å være effektive ved behandling av RA pasienter (1-6)

Infliximab (Remicade, tidligere omtalt som Avakine) produseres av den amerikanske legemiddelprodusenten Centocor. I Europa er Schering-Plough representant for infliximab. Infliximab er et chimert IgG antistoff. For RA pasienter har kombinasjonen av infliximab og methotrexate vist seg å være mer effektiv enn monoterapi (4). Methotrexate ser ut til å hindre utviklingen av antistoff mot infliximab, antistoff som kan tenkes å begrense virketiden og muligens den maksimale responsen av behandlingen (7).
Legemiddelet ble godkjent 12 oktober 1998 av Food & Drug andministration (FDA) på indikasjonen Crohns sykdom. Preparatet ble 26. januar godkjent på indikasjon RA (8). Data fra en 30 ukers fase III studie ble presentert på en nasjonal revmatologikonferanse i San Diego i november 1998, men det er ikke foreløpig publisert som artikler (9). I Europa er det søkt godkjenning kun for behandling av Crohns sykdom, men svar på denne søknaden foreligger ikke.
Ved kontakt med produsenten oppgir de at følgende dosering har vært benyttet i den ovenfor nevnte RA fase III studien: 3 mg/kg uke 0, 6, 8 og deretter hver 8. uke i 30 uker (studieslutt) (9). Pris for infliximab er estimert til å være ca. 4000-5000 kr/100 mg (9). Ved Crohns sykdom benyttes annen dosering (9). Det er for øvrig utarbeidet spesielle retningslinjer for administrering av legemiddelet. Det er blant annet viktig at en benytter infusjonsposer som er produsert i plastmaterialet polypropylenglycol og ikke PVC (9). Denne dokumentasjonen ettersendes så snart som mulig.
Første batch infliximab for salg er produsert, men Norsk Medisinaldepot tar først inn produktet når det foreligger bestilling på grunnlag av en godkjent registreringsfritakssøknad (9).
Etanercept (Enbrel) er det andre TNF-alfa preparatet som har vært mye omtalt. Etanercept er et sammensatt protein av to rekombinante p75 TNF reseptorer bundet til Fc delen av humant IgG (7). Preparatet har vist seg å være effektivt når det er benyttet som monoterapi for RA patienter (5,6). Det ble nylig publisert en studie der pasienter behandlet med methotrexat alene ikke hadde vist tilfredstillende effekt, ble behandlet med både etanercept og methotrexate (1). Det fremgår ikke sikkert om methotrexat medvirket til en positive klinisk effekt.
Etanercept produseres av Wyeth-Ayerst Laboratories i USA, og representanten i Europa er Wyeth-Lederele. Etanercept ble godkjent 2. november 1998 av FDA på følgende indikasjon: Behandling av moderat og alvorlig RA, der behandling med ett eller flere DMARDs ikke har gitt bedring (10). Preparatet er ikke godkjent for Crohns sykdom.
Dosering: 25 mg injisert subkutant to ganger i uken (11). Første batch av preparatet forventes å være tilgjengelig for salg i Norden i februar/mars 1999 (11). Godkjenningsøknad for preparatet ble sendt EU i oktober, og dens behandlingstid antas å være ca. fra 9 mnd- 1 år. Kostnadene er estimert til ca 50 000 kr/år (11). For øvrig er det laget en egen hjemmeside for etanercept der bl.a. godkjenningsteksten ligger tilgjengelig (12).
Forskjellen mellom infliximab og etanercept er altså at infliximab er mer spesifikk for TNF-(alpha), mens etanercept binder både TNF-(alpha) and lymphotoxin (av og til betegnet TNF-(beta)). Hvilken tilnærming som er den klinisk mest effektive er foreløpig uklart.
Som det fremgår av opplysningene ovenfor kreves det godkjent registreringsfritak ved forskrivning av både Remicade og Enbrel.

Referenser:
  1. Weinblatt ME et al. N Engl J Med 1999;340:253-9.
  2. Kavanaugh AF. Anti-tumor necrosis factor-(alpha) monoclonal antibody therapy for rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1998;24:593-614.
  3. Elliott MJ et al. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor (alpha) (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet 1994;344:1105-10.
  4. Maini RN et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor (alpha) monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998;41:1552-63.
  5. Moreland LW et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein. N Engl J Med 1997;337:141-7.
  6. Moreland LW. Soluble tumor necrosis factor receptor (p75) fusion protein (ENBREL) as a therapy for rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1998;24:579-91.
  7. Editorial N Eng J Med 1999;340 (Full tekst: http://www.nejm.org/content/1999/0340/0004/0310.asp)
  8. http://www.prnewswire.com/cnoc/exec/menu?150550
  9. Larsen VK, Schering-Plough, Pers. medd. 080199. http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/NEW00663.html
  10. http://www.fda.gov/cber/label/etanimm110298lb.pdf (forutsetter acrobat reader. Programmet kan nedlastes fra følgende adresse http://www.adobe.com/prodindex/acrobat/main.html)
  11. Wyeth-Lederle med. avd. i Stockholm, pers. medd. 08.01.99. Wyeth-Lederle med. avd. i Norge, pers. medd. 12.02.99.
  12. http://www.enbrelinfo.com/phypi.htm