Astmamedisin og tremor
Fråga: En kvinne i 40-årene bruker Seretide (salmeterol/flutikason) 50/250 2 x 2 som vedlikeholdbehandling høst og vinter for astmaforverring. Hun bruker i tillegg Ventoline (salbutamol) spray ved behov. Hun har gjenopptatt sin vedlikeholdsmedisin etter en pause i sommer og opplever signifikant tremor som bivirkning. Det er synlig skjelving i begge hender.
Legen viser til at tremor står som vanlig bivirkning ved Seretide, og pasienten har ingen andre mistenkte årsaker til tremor. Er det kjent hvilken av astmamedisinene som gir minst grad av tremor som bivirkning? Spørsmål fra fastlege.
Svar: Tremor som bivirkning av inhalasjonsbehandling med beta-2-agonister er oppsummert i en oversiktsartikkel fra 2012 (1). Her presenteres et sammendrag av de viktigste momentene.
Mellom 2% og 4% av astmapasienter som bruker inhalasjon med beta-2-agonister rapporterer tremor som bivirkning. Både hviletremor og postural tremor kan påvirkes, men den posturale oppleves oftest som mest plagsom. Virkningsmekanismen er ikke klarlagt. Dyrestudier har vist at skjelettmuskulatur har lignende respons som bronkialmuskulatur på beta-sympatomimetiske aminer, men antakelig bare gjennom stimulering av beta-2-reseptorer (ikke beta-1). Virkningen skjer trolig direkte på muskulatur, ikke gjennom effekter i sentralnervesystemet. Hypokalemi er assosiert med økt sensitivitet for beta-2-agonister i muskulatur, men den kliniske relevansen er usikker.
Ved både astma og KOLS er det klar sammenheng mellom økende dose beta-2-agonist og økende grad av tremor på grunn av økende systemisk eksponering. Mye av den systemiske eksponeringen skyldes deponering av legemiddel i munn og farynks, dette svelges og absorberes i tarm. Til tross for stor førstepassasjemetabolisme, kan dette gi signifikant systemisk aktivitet.
Beta-2-agonister har effekter på hjertet (positiv inotropisk effekt), og et hjerte som slår raskere og kraftigere kan gi såkalt ballistokardiografisk hviletremor. Det er også viktig å påpeke at subjektive faktorer hos pasienten har betydning for om tremoren oppfattes som en bivirkning eller ikke (1).
Administrasjonsform
Flere studier har blitt utført for å undersøke om administrasjonsform har betydning for grad av tremor, men resultatene er motstridende. Perorale preparater gir mest uttalt tremor. Ingen overbevisende forskjeller er vist mellom ulike produsenters inhalasjonsteknologier, enten det er pulver, spray eller ulike volumkamre. Total dose spiller en større rolle. Visse forskjeller kan tilskrives hvor mye aktivt legemiddel som deponeres ved de ulike administrasjonsformene.
Toleranseutvikling
Det skjer en nedregulering av beta-2-reseptorer i skjelettmuskulatur ved kontinuerlig bruk, og reduksjon av tremor ses ofte i løpet av de første dagene salbutamol brukes. En studie viste imidlertid ingen endring i forekomst eller alvorlighetsgrad av fingertremor ved 12 måneders bruk av salmeterol. Det er også enkelte indikasjoner på at samtidig bruk av perorale glukokortikoider kan reversere toleranseutviklingen for beta-2-agonistindusert tremor, og det er påvist økt risiko for tremor ved inhalasjonskombinasjon av langtidsvirkende beta-2-agonist og glukokortikoid. Disse studiene var riktignok ikke sammenlignet med langtidsvirkede beta-2-agonist alene. Det er derfor ikke sikkert at funnet skyldtes kombinasjon med glukokortikoid.
Korttidsvirkende beta-2-agonister
Studier har vist at de korttidsvirkende beta-2-agonistene salbutamol og terbutalin begge gir samme økning av fysiologisk tremor ved peroral administrasjon, men doseavhengig effekt ble bare observert for terbutalin. Ved administrasjon som aerosol, fant man mindre uttalt tremor, men også bronkodilatasjon, av salbutamol sammenlignet med terbutalin. Det er antatt at terbutalin har mer effektiv systemisk distribusjon ved inhalasjonsbehandling, noe som i så fall kan forklare denne forskjellen. Fenoterol (ikke markedsført i Norge) er den kortidsvirkende beta-2-agonisten som er vist å gi mest tremor, og for denne er dose-responseffekt uten platå-virkning er observert. Det er også utført studier hvor man ikke fant forskjell i forekomst av tremor mellom fenoterol- og salbutamolinhalasjon i høye doser.
Forfatterne av en placebokontrollert tysk studie fra 1987 sammenlignet forekomst av tremor ved inhalajon av salbutamol, terbutalin og tulobuterol i ekvipotente doser, både etter første dose og etter 6 dagers kontinuerlig bruk. Fingertremor ble registrert med tredimensjonalt akselerometer i avslappet tilstand og ved moderat og maksimal kontraksjon. Tremor ble registrert for alle legemidlene uten signifikante forskjeller, men den var klart mindre ved kontraksjon. Intensiteten av tremoren ble lavere med lengre varighet av behandlingen, og forfatterne uttrykker at den i de fleste tilfeller vil bli akseptabel ved kontinuerlig bruk(2).
Langtidsvirkende beta-2-agonister
Behovsmedisinering med den langtidsvirkende beta-2-agonisten formoterol (virkestoff i Duaklir, DuoResp, Flutiform, Inuxair, Oxis, Symbicort) er sammenlignet med salbutamol i en "real life" studie på astmapasienter. Her fant man at tremor var signifikant hyppigere for salmeterol, men forskjellen var svært liten. I en mindre placebokontrollert studie på KOLS-pasienter økte forekomsten av tremor med økende dose formoterol. Mens bronkodilatosjonen varte i 24 timer eller mer, var andre systemiske effekter, inkludert tremor, mer kortvarge (2).
Blant langtidsbrukere av salmeterolinhalasjon (virkestoff i Airflusal, Seretide, Serevent), ble det rapportert om tremor hos 1,7% av pasientene som brukte 50µg x 2, men ved dosering 100µg en gang daglig var forekomsten mye høyere (5,7%). I en studie hvor effekt på tremor av salmeterol og salbutamol ble sammenlignet med placebo, fant forfatterne at 100µg salmeterol og både 200 og 400µg salbutamol gav signifikant økning i tremor, mens forekomsten av tremor ikke var større enn placebo ved 50µg salmeterol. I en sammenligning av kumulative doser formoterol og salmeterol fant man ingen signifikante forskjeller når det gjaldt forekomst av tremor (1).
Tremor av annen årsak
Av andre årsaker til tremor som bør utelukkes, er essensiell tremor mest relevant. For hele befolkninger er prevalensen i en metaanalyse anslått til 0,9%. Forekomsten er imidlertid kraftig økende med alderen. For personer 65 år eller eldre er prevalensen 4,6%, og fra 95 år og oppoover er prevalensen 22% (3).
OPPSUMMERING
Tremor forekommer ved bruk av alle beta-2-agonister, og tilgjengelige studier gir ingen klare indikasjoner på at det er forskjeller mellom ulike preparater når det gjelder denne bivirkningen. Risikoen for tremor øker ved økende dose, og mengden virkestoff som når systemisk sirkulasjon vil være avgjørende for grad av tremor. Det ikke påvist sikre forskjeller mellom ulike inhalasjonsteknologier. Det kan likevel være hensiktsmessig å forsøke andre administrasjonsformer, da den enkelte pasients inhalasjonsteknikk kan ha betydning for hvor stor den systemiske effekten blir. I de fleste tilfeller avtar beta-2-agnonistindusert tremor til akseptable nivåer på grunn av toleranseutvikling. Alternative forklaringer til tremor, for eksempel essensiell tremor, bør utelukkes. Prøveseponering eller dosereduksjon med påfølgende reeksponering vil være avklarende.
Dersom toleranseutvikling for tremor ikke observeres hos den aktuelle pasienten, bør en vurdere om pasienten kan klare seg med lavere dose beta-2-agonist (for eksempel Seretide 50/250 x1).Man bør også forhøre seg om hvor mye Ventoline pasienten bruker i tillegg. Høyt forbruk kan være en indikator på at pasienten har feil inhalasjonsteknikk, noe som igjen kan gi større risiko for systemiske bivirkninger. Ved bruk av sprayaerosol anbefales generelt bruk av inhalasjonskammer. Apotekene tilbyr nå inhalasjonsveiledning, og pasienten bør oppfordres til å benytte seg av dette. Det er mindre sannsynlig at bytte til annet virkestoff (formoterol) i ekvipotent dose skal gi mindre tremor ved samme administrasjonsform.
- Cazzola M, Matera MG. Tremor and ß(2)-adrenergic agents: is it a real clinical problem? Pulm Pharmacol Ther 2012; 25(1): 4-10.
- Schaffler K, Reeh PW. Induction and reduction of muscle tremor upon acute and repeated administration of the beta 2-agonists terbutaline, salbutamol and tulobuterol. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1987; 25(12): 673-82.
- Louis ED, Ferreira JJ. How common is the most common adult movement disorder? Update on the worldwide prevalence of essential tremor. Mov Disord 2010; 25: 534–41.