Frågedatum: 2016-12-01

RELIS database 2016; id.nr. 4607, RELIS Nord-Norge

Antihypertensiva og tannkjøttbetennelse

Fråga: En eldre pasient har fått kronisk tannkjøttbetennelse, behandlet av tannlege for noen år siden. Ifølge pasienten selv oppsto tannkjøttproblemene først etter oppstart med antihypertensiva, men det er uklart hvilke antihypertensiva, eventuelt andre legemidler, han spesielt mistenker å ha forårsaket tannkjøttproblemene. Det angis for øvrig at han tidligere i år byttet fra Adalat Oros (nifedipin) til enalapril. Pasienten er osteoporotisk og har hatt atrieflimmer i mange år, og har pacemaker. Han bruker nå Marevan (warfarin), amlodipin, ramipril og Calcigran Forte. Han har tidligere brukt flekainid, amiodaron, verapamil, digitoksin, sotalol, metoprolol og acetylsalisylsyre (ukjent i nøyaktig hvilke tidsperioder).

Legen og pasienten ønsker forslag til antihypertensiva som ikke gir tannkjøttplager.

Svar: Tannkjøttbetennelse Gingivitt er en overfladisk betennelse i tannkjøttet karakterisert ved lokalisert inflammasjon uten tap av bein som støtter tennene. Mens gingivitt er en mild og reversibel form for tannkjøttsykdom, innebærer periodontitt en kronisk inflammasjon som går dypere ned i vevet, og som medfører tap av støttevev og bein rundt tennene. Ved alvorlig periodontitt kan tennene løsne. Bakterielt plakk er den viktigste etiologiske faktoren. Blant risikofaktorer for periodontitt er dårlig tannhygiene, tørr munn, hyppige sukkerholdige måltider, stress og røyking (1-3).

Hypertensjon og periodontitt
Hypertensjon og periodontitt har flere felles risikofaktorer, deriblant røyking, stress og økende alder. Forfatterne av en oversiktsartikkel fra 2014 viser til flere studier som har vist en sammenheng mellom periodontitt og hypertensjon, som trolig går utover bare disse felles risikofaktorene. Kausalitetsforholdet og hva som antas å komme først er imidlertid uavklart (3). Forfatterne diskuterer ikke hvorvidt den observerte sammenhengen kan skyldes legemiddelbivirkning av antihypertensiva, og det gjør heller ikke forfatterne av en nyere oversiktsartikkel og meta-analyse på samme tema (4). Flere forfattere angir at periodontal sykdom er en risikofaktor for kardiovaskulær sykdom, og at periodontal sykdom kan være assosiert med endotelial dysfunksjon (4, 5).

Antihypertensiva og periodontitt
Antihypertensiva kan gi økt risiko for gingivitt og periodontitt gjennom å indusere munntørrhet eller gingival hyperplasi (se mer om dette i egne avsnitt nedenfor) (6). Vi har imidlertid generelt funnet svært lite dokumentasjon på direkte risiko for gingivitt/periodontitt ved bruk av antihypertensiva. Et unntak er en nylig publisert kasus-kontroll-studie fra Brasil hvor forekomsten av kronisk periodontitt var høyere hos pasienter som brukte ACE-hemmere enn i kontrollgruppen, henholdsvis 63,4 % og 31,5 %. Kontrollgruppen besto av pasienter med hypertensjon som ikke brukte ACE-hemmere, Studien var forholdsvis liten, med 30 pasienter i kasusgruppen og 35 i kontrollgruppen. De fleste pasientene i både kasus- og kontrollgruppen brukte flere antihypertensiva, inkludert diuretika, betablokkere, kalsiumkanalblokkere og angiotensinantagonister. Det hyppigst brukte antihypertensivumet i kontrollgruppen var losartan (brukt av 70 %). Gruppene hadde stort sett like baselinjekarakteristika, bortsett fra noe lavere utdannelse og inntekt i ACE-hemmer gruppen. Forfatterne angir at forekomsten av periodontitt fortsatt var høyere i ACE-hemmergruppen etter justering for denne skjevheten. Forfatterne spekulerer i om ACE-hemmere blant annet gjennom økt kininaktivitet kan fremme proinflammatoriske egenskaper hos periodontale patogener. Denne studien alene gir imidlertid ikke grunnlag for å trekke noen konklusjoner om hvorvidt bruk av ACE-hemmere gir økt risiko for periodontitt (7).

Antihypertensiva og munntørrhet/xerostomi
Munntørrhet/xerostomi er en subjektive følelse av å være tørr i munnen, mens hyposalivasjon innebærer en målbar reduksjon av spyttproduksjonen. Ofte sammenfaller disse to tilstandene, men ikke alltid (8). Ved redusert spyttsekresjon vil man ha reduksjon i den beskyttelsen som spyttet gir mot både mekaniske, kjemiske og infeksiøse skader (2). Munntørrhet er rapportert som potensiell bivirkning for ca 500 legemidler. Flere oversiktsartikler om orale/dentale legemiddelbivirkninger angir at antihypertensiva er blant legemiddelgruppene som er kjent for å kunne gi munntørrhet. Diuretika, betablokkere, ACE-hemmere og kalsiumantagonister er nevnt i denne sammenheng, ofte uten noen nærmere utdyping av eventuell forskjell i risiko (6, 9-11). Vi har heller ikke funnet kilder som gir anbefalinger i forhold til eventuelt bytte av antihypertensiva for å redusere risikoen for munntørrhet.

Ifølge preparatomtalene for legemidlene som denne pasienten bruker nå er munntørrhet en mindre vanlig bivirkning av amlodipin og ramipril (samme også for enalapril), det vil si rapportert hos 0,1- 1 % av pasientene (12). Når det gjelder legemidlene som pasienten har brukt tidligere er munntørrhet rapportert hos 0,1-3 % ved bruk av amiodaron, hos < 1 % ved bruk av verapamil og nifedipin og hos 0,01-1 % ved bruk av metoprolol (12, 13). Munntørrhet er en bivirkning som ofte antas å være underrapportert, og oppgitt insidens varerier litt mellom ulike kilder. Disse dataene er derfor for usikre til at man kan bruke dem til å rangere ulike antihypertensiva i forhold til risiko for munntørrhet.

Forfatterne av en oversiktsartikkel om munntørrhet/hyposalivasjon ved bruk av ulike legemidler viser til at det er sterk til moderat dokumentasjon for slike bivirkninger ved bruk av diuretika som bendroflumetiazid og furosemid, betablokkere som metoprolol og atenolol, kalsiumantagonister som verapamil, og ACE-hemmere som enalapril og lisinopril. I tillegg foreligger det noe dokumentasjon for diltiazem. Denne gjennomgangen var basert på publisert litteratur, og forfatterne viser til at legemiddelprodusentene også kan ha upublisert dokumentasjon for slike bivirkninger (14). I en annen oversiktsartikkel om orale bivirkninger av kardiovaskulære legemidler fremhever forfatterne at munntørrhet er en kjent bivirkning av kalsiumantagonister, diuretika, ACE-hemmere, klonidin, alfa-blokkeren terazosin, guanfacin og metyldopa, og trolig også betablokkere. Forfatterne av sistnevnte artikkel poengterer at antihypertensiva-indusert munntørrhet kan gi økt risiko for periodontitt, og at leger bør ta hensyn til dette ved valg av legemidler. De gir imidlertid ingen konkrete råd om hvilke antihypertensiva som kan velges for å gi minst risiko for dette (6).

Munntørrhet ikke nevnt i preparatomtalen for de fleste angiotensinantagonister, for eksempel losartan og kandesartan (12). Disse kan muligens være et alternativ dersom munntørrhet og/eller hyposalivasjon er et problem. Enkelte kilder nevner imidlertid også angiotensinantagonister blant antihypertensiva som kan gi munntørrhet (15).

Kalsiumantagonister og gingival hyperplasi
Tilsendt notat tyder på at pasienten har brukt kalsiumantagonister (tidligere verapamil og nifedipin, nå amlodipin). Kalsiumantagonister er kjent for å kunne gi gingival hyperplasi, og dette er hyppigst rapportert for nifedipin hvor forekomsten er anslått til 5-85 %. Forekomsten er videre estimert til om lag 20 % for diltiazem, under 5 % for verapamil og amlodipin og bivirkningen angis å være sjelden forekommende for felodipin. Kalsiumantagonistindusert gingival hyperplasi kan oppstå så tidlig som 1-3 måneder etter første dose, og kan være lokalisert eller generalisert. Tilstanden kan variere fra mild til alvorlig, og disponere for oral infeksjon, karies og periodontal sykdom, inkludert gingivitt og periodontitt. Menn er mer disponerte enn kvinner, og alvorlighetsgraden korrelerer med dårlig oral hygiene (16, 17).

Andre antihypertensiva, deriblant ACE-hemmere, angiotensinantagonister, betablokkere og diuretika angis ikke å gi økt risiko for gingival hyperplasi, og kan vurderes som alternativ til pasient med uttalt gingival hyperplasi under bruk av kalsiumkanalantagonist (17, 18).

VURDERING
Det fremgår ikke klart hvilken type tannkjøttbetennelse det dreier seg om i dette tilfellet, men det vil trolig pasientens tannlege kunne uttale seg om. Ved gingival hyperplasi vil det være rasjonelt å unngå kalsiumantagonister. Andre antihypertensiva (ACE-hemmere, angiotensinantagonister, betablokkere og diuretika) er da aktuelle likeverdige alternativer, og velges ut fra en helhetsvurdering. Dersom det er behov for frekvensregulering av atrieflimmeren kan betablokker være et godt valg.

Ved munntørrhet og/eller hyposalivasjon bør tannlegen gi råd om symptomatisk behandling. Vi har ikke funnet noen klare råd om hvilke antihypertensiva som gir minst risiko for munntørrhet/hyposalivasjon, men man kan kanskje forsøke å bytte ut ACE-hemmeren med en angiotensinantagonist. Både ACE-hemmere og angiotensinantagonister kan imidlertid gi økning i serumkreatinin, som derfor bør monitoreres. For øvrig bør man også være oppmerksom på at det er en kjent assosiasjon mellom periodontitt og hypertensjon, som trolig ikke kan tilskrives legemiddelbivirkninger alene. Ut over dette er det vanskelig for oss å gi noen anbefalinger i forhold til videre valg av antihypertensiva.

1. Norsk elektronisk legehåndbok. Tannkjøttbetennelse, gingivitt og periodontitt. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 04.10.2015).
2. RELIS database 2016; spm.nr. 4579, RELIS Nord-Norge (www.relis.no)
3. Leong XF, Ng CY et al. Association between hypertension and periodontitis: possible mechanisms. Sci World J 8. januar 2014: 768237.
4. Martin-Cabezas R, Seelam N et al. Association between periodontitis and arterial hypertension: A systematic review and meta-analysis. Am Heart J 2016; 180: 98-112.
5. Higashi Y, Goto C et al. Periodontal infection is associated with endothelial dysfunction in healthy subjects and hypertensive patients (abstract). Hypertension 2008; 51(2): 446-53.
6. Balakumar P, Kavitha M et al. Cardiovascular drugs-induced oral toxicities: A murky area to be revisited and illuminated. Pharmacol Res 2015; 102: 81-9.
7. Rodrigues M, Barbirato D et al. Effect of antihypertensive therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors on chronic periodontitis: a case-control study. Oral Dis 2016; 22(8): 791-6.
8. RELIS database 2005; spm.nr. 3263, RELIS Vest. (www.relis.no)
9. Tredwin CJ, Scully C et al. Drug-induced disorders of teeth. J Dent Res 2005; 84(7): 596-602.
10. Spolarich AE. Risk management strategies for reducing oral adverse drug events. J Evid Based Dent Pract 2014; 14(Suppl) :87-94.
11. Yuan A, Woo SB. Adverse drug events in the oral cavity. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2015; 119(1): 35-47.
12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Norvasc, b) Triatec, c) Renitec, d) Cordarone, e) Isoptin, f) Adalat, g) Selo-Zok, h) Cozaar, i) Atacand. http://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 30. november 2016).
13. Lexicomp in UpToDate. a) Amiodarone, b) Verapamil, c) Nifedipine: Drug information. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 30. november 2016
14. Wolff A, Joshi RK et al. A guide to medications inducing salivary gland dysfunction, xerostomia, and subjective sialorrhea: a systematic review sponsored by the World Workshop on Oral Medicine VI. Drugs R D 16. november 2016 (Epub ahead of print).
15. Southerland JH, Gill DG et al. Dental management in patients with hypertension: challenges and solutions. Clin Cosmet Investig Dent 2016; 8: 111-20.
16. Sucu M, Yuce M, et al. Amlodipine-induced massive gingival hypertrophy. Can Fam Physician 2011; 57(4): 436-7.
17. Livada R, Shiloah J. Calcium channel blocker-induced gingival enlargement. J Hum Hypertens 2014; 28(1): 10-4.
18. Heasman PA, Hughes FJ. Drugs, medications and periodontal disease. Br Dent J 2014; 217(8): 411-9.