Frågedatum: 2017-01-18

RELIS database 2017; id.nr. 4680, RELIS Nord-Norge

Bruk av topikal versus systemisk testosteronsubstitusjon når partneren er gravid

Fråga: En farmasøyt fra fått henvendelse fra lege angående en mannlig pasient som bruker Testogel (testosteron). Partneren er gravid, og det er ikke anbefalt at gravide kommer i kontakt med Testogel. Er det da trygt å benytte systemisk testosteron som et alternativ?

Svar: Vi har valgt å først gjennomgå dokumentasjonen på eventuell risiko for gravide når partneren bruker topitalt testosteronpreparat. Deretter følger tilsvarende dokumentasjon for systemisk administrert testosteron.

Testogel er et topikalt testosteronpreparat som er indisert ved behov for substitusjonsbehandling ved påvist hypogonadisme hos menn. Anbefalt dose er 1 dosepose (5 gram gel tilsvarende 50 mg testosteron) påført 1 gang daglig. Hvis det ikke tas forholdsregler kan testosterongel bli overført til andre personer ved tett hudkontakt, noe som kan resultere i økte testosteronserumnivåer og «uaktsom androgenisering». Legen bør informere pasienten nøye om faren ved testosteronoverføring og om nødvendige tiltak for å hindre dette, deriblant vask av hender etter påføring, tildekking av påført hudområde med klær og dusjing før tiltenkt hudkontakt (se mer om dette i preparatomtalen). Testogel bør ikke forskrives til pasienter med stor risiko for ikke å overholde forsiktighetsreglene. Ved tilfeller der partneren er gravid må pasienten være ekstra årvåken overfor forholdsreglene (1).

Det foreligger noen kasuistikker og rapporter om sekundær eksponering og androgene bivirkninger hos kvinnelige partnere. Det er imidlertid flest rapporter om sekundær eksponering med påfølgende pre-pubertal utvikling hos små barn, som følge av direkte og/eller indirekte hudkontakt (inkludert samsoving) med fedre som har brukt slike produkter (2-8). Vi har ikke funnet noen rapporter om sekundær eksponering hos gravide som følge av partnerens bruk av topikalt testosteron.

Sekundær eksponering for topikalt testosteron hos kvinner
Vi har funnet tre kasuistikker hvor kvinner har fått påvist forhøyede testosteronnivå og virilisering som følge av partnerens bruk av topikalt testosteron.

-En 31 år gammel kvinne utviklet progressiv hirsutisme (sterk og utbredt hårvekst) og forhøyet testosteronnivå (opptil 6,7 nmol/L,), uten påvist sykdom som kunne forklare dette. Referansenivå for testosteron hos kvinner er angitt å være <2,5 nmol/L. Partneren brukte testosterongel 50 mg per dag, påført på overarmer og abdomen om morgenen. Han vasket hendene etter påføring, og ventet minst 6 timer før han hadde fysisk kontakt med kvinnen. Han var imidlertid ikke klar over anbefalingen om å dusje eller dekke til påført hudområde før fysisk kontakt. Da partneren sluttet å bruke testosterongelen normaliserte kvinnens testosteronnivå seg, og symptomene på hirsutisme avtok. Da han gjenopptok behandlingen steg imidlertid kvinnens testosteronnivå igjen (opptil 6,6 nmol/L), til tross for instruksjon om at han måtte dekke til affiserte hudområder eller dusje før fysisk kontakt med kvinnen. Etter at partneren byttet til injeksjonspreparat normaliserte kvinnens testosteronnivå seg igjen (2).

-En 63 år gammel postmenopausal kvinne utviklet i løpet av en 2 års periode gradvis dypere stemme, frontal og temporal skallethet, økt hårvekst i ansikt og nedre abdomen, økt muskelmasse, klitoromegali og forhøyet testosteronnivå (opptil 11 nmol/L). Partneren hadde i samme tidsperiode brukt testosterongel på skuldrene, og fulgt de anbefalte tiltakene for å unngå sekundæroverføring til partneren, inkludert bruk av klesbarriere. Det fremkom imidlertid at de periodevis hadde brukt samme vaskeklut. Kvinnens symptomer og testosteronnivå sankt etter at mannen byttet til testosteron plaster. På grunn av allergisk reaksjon byttet han tilbake til gelen, men uten bruk av felles vaskeklut resulterte dette ikke i noen oppgang i kvinnens testosteronnivå (3).

-En 22 år gammel kvinne utviklet akne, hirsutisme, tap av hår på hodet, forstørret klitoris, samt forhøyet testosteronnivå (7,8 nmol/L). Utredning avdekket ingen underliggende sykdom, og det kom etter hvert frem at partneren hadde brukt testosteronkrem i forbindelse med kroppsbygging. Hun flyttet fra mannen, hvor etter symptomene avtok og testosteronnivået normaliserte seg (4).

En rapport fra 2009 viser til ytterligere 144 tilfeller om sekundær eksponering for topikalt testosteron hos kvinner innrapportert til amerikanske legemiddelmyndigheter. De fleste rapportene (78 %) kom fra privatpersoner (ikke helsepersonell), og var lite dokumenterte. Hyppigste rapporterte bivirkninger var akne, økt mengde ansiktshår, økt testosteronnivå, menstruasjonsforstyrrelser og alopesi (8).

Risiko ved eksponering for eksogent testosteron under graviditet
Hos gravide som selv har brukt testosteron er det vist risiko for virilisering av eksterne genitalier hos jentefostre (klitoromegali med eller uten adhesjon av de små kjønnsleppene («labial fusion»). Testosteronpreparater er derfor kontraindiserte hos gravide, og er for øvrig sjelden indisert hos kvinner (9-11). Vi har som nevnt ikke funnet tilfeller med uaktsom androgenisering av gravide som følge av partnerens bruk av topikalt testosteronpreparat. Det foreligger heller ikke data på hvor stor økning i serumkonsentrasjon av testosteron som er nødvendig før man kan få økt risiko for fosterskader. De ovenfor beskrevne tilfellene med uaktsom androgenisering hos kvinner viser imidlertid at kvinnelige partnere kan risikere klinisk relevant eksponering, dersom man ikke tar nødvendige forholdsregler. Dette må anses å være ekstra viktig når partneren er gravid.

Risiko ved bruk av systemisk tilført testosteron hos mannen
I de aller fleste kildene finner vi ikke advarsler om risiko for eksponering hos gravide som følge av partnerens bruk av systemisk tilført testosteron (9-11). Unntaket er preparatomtalen for Andriol kapsler som angir at behandlingen må avsluttes hvis pasienten blir gravid. Det gis imidlertid ingen begrunnelse for dette (12). Tilsvarende advarsel gis ikke i preparatomtalen for injeksjonspreparatet Nebido (13). Ved substitusjonsbehandling med testosteron hos menn er målet å oppnå normalt fysiologisk nivå av testosteron og behandlingen skal styres etter dette. For eksempel angis det for Nebido at gjennomsnittlig Cmax og Cmin av testosteron ved steady-state er henholdsvis 37 nmol/L og 16 nmol/L (referanseområde for menn er 6,7 - 31,9 nmol/L) (10, 14). Konsentrasjonen i kroppsvæsker vil altså være betydelig lavere enn konsentrasjonen i testosterongel, og tilnærmet normal fysiologisk konsentrasjon. Vi kan dermed ikke se at det skal foreligge noen risiko i forhold til en gravid partner. Selv om man periodevis skulle oppnå noe forhøyet serumkonsentrasjon av testosteron, kan vi ikke se at dette skulle kunne gi noen risiko for klinisk signifikant eksponering for kvinnen gjennom sæd eller annen kroppsvæske.

Vi kan for øvrig nevne at flere kilder angir at peroralt testosteronpreparat generelt sjeldent anses å være et godt alternativ ved behov for substitusjonsbehandling ved hypogonadisme (15-18).

KONKLUSJON
Dersom det ved bruk av topikalt testosteronpreparat hos menn ikke tas nødvendige forholdsregler kan det være risiko for klinisk signifikant sekundær eksponering hos kvinner. Dette må anses å være ekstra viktig når partneren er gravid, da eksogent tilført testosteron under graviditet kan føre til virilisering av jentefostre. Vi kan derimot ikke se at det skulle være risiko for klinisk signifikant eksponering hos kvinnen dersom mannen bruker systemisk testosteronsubstitusjon.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Testogel. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 27.07.2015).
2. de Ronde W. Hyperandrogenism after transfer of topical testosterone gel: case report and review of published and unpublished studies. Hum Reprod 2009; 24(2): 425-8.
3. Merhi ZO, Santoro N. Postmenopausal virilization after spousal use of topical androgens. Fertil Steril 2007; 87(4): 976.e13
4. Kathiresan AS, Carr BR et al. Virilization from partner's use of topical androgen in a reproductive-aged woman. Am J Obstet Gynecol 2011; 205(3): e3-4.
5. Nelson D, Ho J et al. Virilization in two pre-pubertal children exposed to topical androgen. J Pediatr Endocrinol Metab 2013; 26(9-10): 981-5.
6. Martinez-Pajares JD, Diaz-Morales O et al. Peripheral precocious puberty due to inadvertent exposure to testosterone: case report and review of the literature. J Pediatr Endocrinol Metab 2012; 25(9-10): 1007-12.
7. Lewis T, Goldstein I. Transfer of topical testosterone preparations to children or spouses. J Sex Med 2009; 6(10): 2649-52.
8. Food and Drug Administration (FDA). Update on secondary exposure to testosterone. Sist oppdatert: 13.mai 2009.
9. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2015; 10th ed.: 1335-7.
10. Schaefer C, Peters P et al., editors. Drugs during pregnancy and lactation 2015; 3rd ed.: 438.
11. Micromedex® 2.0 (online). Methyltestosterone (Reprorisk System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 17. januar 2017).
12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Andriol. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 03.01.2017).
13. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nebido. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 19.04.2016).
14. Nasjonal brukerhåndbok i Medisinsk Biokjemi. Testosteron. (Sist oppdatert: 16.08.2016)
15. Norsk elektronisk legehåndbok. Mannlig hypogonadisme. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 08.06.2015).
16. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. T3.5.1 Mannlig hypogonadisme. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 21.12.2015).
17. Snyder PJ. Testosterone treatment of male hypogonadism. Version 34.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 05.12.2016).
18. Norsk endokrinologisk forening. Nasjonal veileder i endokrinologi. Mannlig hypogonadisme. (1. utgave 2015.)